Efficacité et sécurité des traitements biologiques dans le psoriasis: inférence causale sur données observationnelles

Leveraging real-world evidence in pharmacoepidemiology research for psoriasis by causal inference and causally interpretable heterogeneity assessment.

• Auteur / Autrice : Tran Trong Khoi Le
• Direction : Émilie Sbidian, Tat-Thang Vo
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biostatistiques et data sciences
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in Dermatology and Evaluation of therapeutics

Mots clés

Mots clés libres

Traitements systémiques

Psoriasis

Inférence causale

Pharmacoépidémiologie

Données observationnelles

Real-world evidence

Causal inference

Psoriasis

Systemic treatments

Pharmacoepidemiology

Résumé

L'introduction récente des traitements biologiques a révolutionné la prise en charge du psoriasis, maladie cutanée inflammatoire chronique, douloureuse et impactant la qualité de vie. Malgré leur efficacité démontrée, l'utilisation de traitements biologiques en pratique clinique nécessite des précautions d'emploi car ces traitements peuvent avoir des effets immunomodulateurs ou immunosuppresseurs qui prédisposent les patients à plusieurs événements indésirables. Par exemple, il a été démontré que des traitements biologiques sont associés à un risque accru d'infection grave pouvant entraîner une hospitalisation. Compte tenu du risque différentiel selon le traitement biologique, les praticiens doivent être attentifs à prescrire un traitement biologique approprié selon les caractéristiques et les co-morbidités des patients (1). L'innocuité des traitements biologiques dans des sous-populations à haut risque et/ou vulnérables demeure incertaine. En particulier, les patients qui ont déjà eu des antécédents d'infections récurrentes ou graves sont souvent exclus des études évaluant les risques infectieux des traitements biologiques. Pourtant, en pratique clinique, la prise en charge de ces patients peut s'avérer difficile, d'autant plus en l'absence de données probantes. Outre le risque d'effets indésirables, la persistance (ou le délai entre le début et l'arrêt du traitement) de la plupart des traitements biologiques diminue au cours du temps, en particulier les anti-TNF tels que l'infliximab, l'étanercept, l'adalimumab et le certolizumab (2). Une explication avancée est celle du développement d'anticorps anti-médicament (ADA) en raison de l'immunogénicité du TNF-i (3). Pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une stratégie proposer pour prévenir la création d'ADA consiste à administrer simultanément au traitement biologique de faibles doses de méthotrexate. Cependant, très peu de données ont évalué cette association chez les patients atteints de psoriasis. On ne sait toujours pas si le méthotrexate en association doit être administré tôt ou au cours du suivi après le début du traitement biologique (lorsque le risque de perte d'efficacité du TNF-i est plus élevé), si un TNF-i biologique est meilleur que les autres lorsque la co-administration de méthotrexate est envisagée pour tous les patients, ou si la co-administration de métrotrexate peut expliquer la différence de persistance entre les différents choix biologiques comme traitement de première intention dans la pratique clinique. Dans ce projet de thèse de 3 ans, nous visons à évaluer les besoins médicaux non satisfaits sur l'efficacité et la sécurité des traitements biologiques dans le psoriasis, en utilisant des données réelles obtenues auprès du Système National des Données de Santé (SNDS). Plus précisément, nous visons à (i) évaluer le risque d'infection grave ou récurrente chez les nouveaux utilisateurs de produits biologiques pour le psoriasis ayant des antécédents d'infections, (ii) étudier le rôle du méthotrexate concomitant dans l'amélioration de la persistance des traitements biologiques dans le psoriasis et (iii) développer de nouvelles méthodes pour l'évaluation de l'hétérogénéité des études de vrai-vie et les appliquer dans l'évaluation thérapeutique du psoriasis. Pour atteindre ces objectifs, nous examinerons de nombreuses techniques d'inférence causale robustes et hautement efficaces, notamment l'émulation d'essais cibles, le maximum de vraisemblance ciblé, la variable instrumentale calendaire, l'analyse de médiation longitudinale et la modélisation structurelle marginale pour les données de survie. Les potentiels et les défis de ces méthodes statistiques nouvelles et complexes dans différents projets seront également discutés, ce qui contribue à promouvoir davantage leur utilisation dans les futures recherches sur la sécurité des médicaments.

The recent introduction of biologic therapies has been seen as a revolution for the sustainable management of psoriasis, a chronic, painful, and debilitating inflammatory skin disease. Despite their efficacy and tolerability, using biologics in clinical practice requires extra care as these treatments may also have immunomodulatory or immunosuppressive effects that predispose patients to several adverse events. For instance, many biologics have been shown to be associated with an increased risk of serious infection that can lead to hospitalization. Because different biologics may confer different degrees of risk, practitioners ought to be extremely attentive to select an appropriate biologic for different patients with different disease history and prognosis (1). Unfortunately, the safety of biologics in many high-risk and vulnerable sub-populations remains unclear. In particular, patients who already had a recent history of recurrent or severe infections at baseline are often exluded from studies assessing infectious risks of biologics, due to a higher risk of future events among these patients. In clinical practice, the management of these patients can also be very challenging, which often requires clinical experiences of practitioners. Apart from the risk of adverse effects, the persistance, or the time from treatment initiation to discontinuation of most biologics may also decrease rapidly over time, especially among TNFi biologics such as infliximab, etanercept, adalimumab and certolizumab (2). One possible explanation for such therapeutic failure is the development of antidrug antibodies (ADAs) due to the immunogenicity of TNF-i (3). For patients with rheumatoid arthritis, a good strategy to prevent ADA creation is to concomitantly administer low doses of methotrexate with TNF-i. However, very little data are available to firmly conclude on this strategy in psoriasis, and many clinical questions remain unanswered. For instance, it is still unclear whether concomitant methotrexate should be administered early or later on after biologic initiation (when the risk of TNF-i efficacy loss is higher), whether one TNF-i biologic is better than the others when the co-administration of methotrexate is always considered for all patients, or whether metrotrexate co-administration can explain the difference in persistance among different biologic choices as first-line therapy in clinical practice. In this 3-year PhD proposal, we aim to assess unmet medical needs on both efficacy and safety of systemic biologic treatments in psoriasis, by using real-world data obtained from the French National Health Insurance System SNDS. More specifically, we aim to (i) evaluate severe or recurrent infection risk among psoriasis biologic-new users with history of infections, (ii) investigate the role of concomitant methotrexate in improving the persistance of biologics in psoriasis and (iii) develop novel methods for heterogeneity assessment of real-world evidence studies and apply them in psoriasis therapeutic evaluation. To achieve these aims, we will consider many robust and highly efficient causal inference techniques, including target trial emulation, targeted maximum likelihood, calendar-time instrumental variable, longitudinal mediation analysis and marginal structural modelling for time-to-event outcomes. The potentials and challenges of these new and complex statistical methods in different projects will also be discussed, which helps to further promote the use of them in future drug safety research.