Utilisation de modèles murins pour l'étude des interactions gènes x environnement dans les troubles de l'humeur

Using mouse models to study gene-environment interactions in mood disorders

• Auteur / Autrice : Claire Altersitz
• Direction : Stephane Jamain
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Inscription en doctorat le 02/10/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq LEBOYER - NeuroPsychiatrie Translationnelle

Mots clés

Mots clés libres

Modèle murin

Génétique

Environnement

Troubles de l'humeur

Troubles dépressifs majeurs

Psychiatrie

Mouse model

Genetics

Environnement

Mood disorders

Major depressive disorder

Psychiatry

Résumé

Nous avons généré au laboratoire des modèles polygéniques de troubles de l'humeur chez la souris, en sélectionnant, sur un grand nombre de générations, des animaux dont les comportements divergent face à l'adversité. Ainsi, nous avons obtenu des souris présentant un comportement de résignation face à l'adversité associé à une anxiété et une anhédonie. Par opposition, nous avons également généré des souris résilientes à ces mêmes stress environnementaux. L'objectif du projet de thèse que nous proposons sera d'utiliser ces modèles pour évaluer le rôle des facteurs génétiques dans la sensibilité aux facteurs environnementaux contribuant au risque de développer un trouble de l'humeur. Parmi ces facteurs, nous étudierons en particulier le stress, les facteurs infectieux et l'exposition à la pollution atmosphérique pour lesquels nous avons montré qu'ils étaient associés à des troubles de l'humeur chez l'Homme ou à des changements de comportement dans nos modèles murins. Ainsi, les objectifs de cette thèse sont (i) de déterminer si l'exposition à ces différents facteurs environnementaux modifie les comportements des animaux résignés et résilients, (ii) de caractériser l'impact de l'exposition à des facteurs environnementaux sur le développement du cerveau dans nos différents modèles par des études neuroanatomiques et de RNA-Seq, (iii) de déterminer si les interactions entre les facteurs de risque génétiques et environnementaux influencent la sensibilité aux traitements pharmacologiques utilisés chez l'Homme et pourraient expliquer la résistance aux traitements observée chez les patients. Ces modèles nous permettront également d'identifier des biomarqueurs nous permettant de proposer des traitements adaptés à la physiopathologie des malades dans un objectif de médecine de précision.

In the laboratory, Dr. Malika El Yacoubi have generated polygenic models of mood disorders in mice, by selecting, over thirty generations, animals with divergent behaviors in the face of adversity. In this way, we have obtained mice displaying a permanent resignation when exposed to adversity, associated with high anxiety, anhedonia and impairment in sleep patterns, all symptoms reminiscent of those observed in patients with mood disorders. In contrast, we also generated mice resilient to the same environmental stresses. These are of particular interest to identify protective factors or new targets for treatments. The aim of our proposed project will be to use these models to assess the interactions between genetic and environmental factors contributing to the risk of developing a mood disorder.Among these factors, we will focus on social stress, infectious factors, and exposure to air pollution, which we have shown to be associated with mood disorders in humans. Our project objectives will thus be (i) to determine whether exposure to these different environmental factors alters the behavior of resigned and resilient animals, (ii) to characterize the impact of exposure to environmental factors on brain development in our different models through neuroanatomical, transcriptomic and epigenetic studies, (iii) to determine whether interactions between genetic and environmental risk factors influence sensitivity to pharmacological treatments used in humans and could explain the treatment resistance observed in patients. This study should result in the identification of biomarkers necessary to propose treatments adapted to the pathophysiology of patients for precision medicine.