Identification des déterminants moléculaires du phénotype neuroendocrine dans le carcinome à cellules de Merkel

Molecular determinants of Merkel cell carcinoma neuroendocrine phenotype

• Auteur / Autrice : Tiffany Liv
• Direction : Antoine Touze, Thibault Kervarrec
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ISP - Infectiologie et Santé publique

Mots clés

Mots clés libres

Polyomavirus de Merkel

Différentiation neuro-endocrine

Carcinome à cellules de Merkel

Kératinocyte primaire

Merkel cell polyomavirus

Merkel cell carcinoma

Primary keratinocyte

Neuro-endocrine differentiation

Résumé

Le carcinome à cellules de Merkel est un carcinome neuroendocrine primitivement cutané agressif. L'intégration génomique du polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) est observée dans environ 80% des cas, Les 20% de cas MCPyV-négatifs comportent des charges mutationnelles élevées avec une signature UV prédominante. La cellule d'origine des CCM était jusqu'à peu inconnue. Récemment, notre équipe a pu démontrer l'origine épithéliale des CCM induits et non induits par le virus. En effet, nos résultats suggèrent que l'intégration du MCPyV au sein de cellules des follicules pileux conduit au développement des CCM-MCPyV-positifs, alors que les CCM MCPyV négatifs dérivent de carcinomes épidermoïdes cutanés. Ces deux situations impliquent la transformation d'une cellule épithéliale en cellules tumorales de type neuroendocrine. Dans d'autres organes, cette transformation neuroendocrine est permise par la combinaison de déterminants génétiques (inactivation de RB1, TP53…) et épigénétique. L'objectif du présent travail est d'identifier les déterminants moléculaires impliqués dans la transformation neuroendocrine au sein des tumeurs primitivement cutanées. Après avoir évalué la présence des déterminants moléculaires potentiels mis en évidences par nos travaux antérieurs sur du matériel tumoral issu de patients (collection de 220 tumeurs incluses en paraffine), les modifications phénotypiques induites par ces facteurs individuellement ou en combinaison seront évaluées sur des cultures de kératinocytes primaires et dans un modèle murin.

Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive primitively cutaneous neuroendocrine carcinoma. Genomic integration of Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is observed in approximately 80% of cases. The 20% of MCPyV-negative cases harbor high mutational loads with a predominant UV signature. The cell of origin of MCC was for a long time unknown. Recently, our team demonstrated the epithelial origin of virus-induced and non-induced MCCs. Indeed, our results suggest that genomic integration of MCPyV within hair follicle cells leads to the development of MCPyV-positive MCC. By contrast, MCPyV-negative MCC derive from cutaneous squamous cell carcinomas. Importantly, both of these settings require a transformation of an epithelial cell into neuroendocrine-like tumor cells. In other organs, thies neuroendocrine transformation is enabled by the combination of genetic and epigenetic determinants. The objective of this work is to identify the molecular determinants involved in neuroendocrine transformation in primitively cutaneous tumors. After evaluating the presence of these molecular determinants on tumor material obtained from patients by immunohistochemistry and sequencing (collection of 220 paraffin-embedded tumors), the phenotypic modifications induced by these genetic and epigenetic factors individually or in combination will be evaluated on primary keratinocyte cultures and in a mice model.