Physiopathologie et traitements innovants dans l'amylose AL et autres maladies d'immunoglobulines monoclonales

Pathophysiology and innovative treatments in AL amyloidosis and other monoclonal immunoglobulin diseases

• Auteur / Autrice : Alessio Lampis
• Direction : Christophe Sirac
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : Biologie, Chimie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRIBL BioPIC - Biologie des Plasmocytes, Immunopathologie et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Immunoglobuline

Amylose

Anticorps

Lymphocytes B et plasmocytes

Myélome

Immunoglobulin

Amyloidosis

Antibody

B and plasma cells

Myeloma

Résumé

L'amylose AL est une maladie incurable causée par le dépôt dans les organes de fibrilles insolubles composées d'une chaîne légère (CL) d'immunoglobuline (Ig) monoclonale produite par des cellules B et plasmocytes proliférants. Bien que la formation des fibrilles amyloïdes en général et des fibrilles AL en particulier aient été largement étudiées in vitro, il n'existe toujours pas de modèles expérimentaux in vivo fiables. Nous avons récemment découvert les conditions de déclenchement de l'amylose AL chez la souris. Ce modèle est en cours d'étude et a déjà mis en évidence le rôle de la structure de la CL et de sa quantité dans le développement de l'amylose in vivo. Le candidat continuera à caractériser ce modèle de souris et comparera la toxicité des fibrilles amyloïdes in vivo et dans des modèles cellulaires. De nouvelles améliorations du modèle et de nouveaux modèles seront développés pour confirmer la physiopathologie de la maladie avec différentes chaînes légères humaines. Le candidat sera également chargé du développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques pour traiter l'amylose AL et d'autres maladies à Ig monoclonale. Ces approches comprennent de nouveaux nano-anticorps dirigés contre les fibrilles AL et des macrophages à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-M) pour cibler et éliminer les agrégats d'Ig.

AL Amyloidosis is an incurable disease caused by the deposition in the organs of insoluble fibrils composed of a monoclonal immunoglobulin (Ig) light chain (LC) produced by proliferating B and plasma cells. Whether formation of amyloid fibrils in general and AL fibrils in particular have been extensively studied in vitro, there is still a lack of reliable experimental in vivo models. We have recently uncovered the conditions to trigger AL amyloidosis in mice. This model is under investigation and has already highlighted the role of the LC structure and its quantity in the development of amyloidosis in vivo. The applicant will continue to characterize this mouse model and will compare the toxicity of amyloid fibrils in vivo and in cellular models. New imporvements of the model and new models will be developed to confirm the pathophysiology of the disease with different human light chains. The applicant will also be in charge of the developement of new diagnostic and therapeutic approaches to treat AL amyloidosis and other monoclonal Ig diseases. These approaches include new nanobodies directed against AL fibrils and chimeric antigenic receptor macrophages (CAR-M) to target and remove Ig aggregates.