Identification de nouveaux traitements surpassant la résistance au cabozantinib dans le cancer du rein.

Identification of new treatments overcoming cabozantinib resistance in kidney cancer.

• Auteur / Autrice : Laura Eanes da silva
• Direction : Christel Larbouret
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Résistance aux traitements et thérapies innovantes RTTI.

Mots clés

Mots clés libres

Signalisation mTOR

Combination de traitement

Carcinome rénal à cellules claires

Lipidomique

MTOR signaling

Combination therapy

Clear cell renal cell carcinoma

Lipidomic

Résumé

Ce projet de thèse concerne le cancer du rein (RCC) et consiste à comprendre les mécanismes de résistance au cabozantinib (inhibiteur multi-kinase de MET, AXL et VEGFR2) et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. En effet, le cabozantinib est un traitement utilisé dans le cancer du rein, mais pour lequel les tumeurs développent rapidement une résistance. Le but de notre travail est de sélectionner de nouvelles combinaisons de traitement pour améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer du rein et de surpasser la résistance aux traitements. Pour cela, nous voulons identifier les réponses adaptatives induites par les traitements anticancéreux au niveau des voies de signalisation intracellulaires. Dans les cellules RCC, nous avons étudié les voies de signalisation activées et les gènes induits par le Cabozantinib. Nous avons observé que cet inhibiteur de kinase pouvait activer (1) les voies de signalisation induites par les dommages à l'ADN, (2) les régulateurs du cycle cellulaire et (3) une accumulation intracellulaire de lipides et de cholestérol. Nous avons montré par la suite que l'efficacité du Cabozantinib était améliorée par une combinaison avec les inhibiteurs de ces voies, notamment avec un inhibiteur de Wee-1 (kinase impliquée dans le cycle cellulaire) et un inhibiteur de FAS (Fatty acid synthase, enzyme impliquée dans le métabolisme lipidique). Le projet de thèse est (1) de valider la meilleure combinaison possible dans plusieurs modèles biologiques complémentaires (2) de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l'efficacité de cette combinaison et (3) d'identifier le rôle du système immunitaire anti-tumoral dans l'efficacité de la combinaison. Le but ultime de ce projet est d'identifier la meilleure combinaison synergique pour un bénéfice direct aux patients. Nous comptons donc réaliser à moyen terme un essai clinique de phase précoce grâce au docteur Diego Tosi, co-directeur de la thèse, et responsable de l'unité d'essais cliniques de phase précoce à l'ICM Val D'Aurelle Montpellier.

This PhD project on kidney cancer (RCC) is meant to understand the mechanisms of resistance to cabozantinib (multi-kinase inhibitor of MET, AXL and VEGFR2) and identifying new therapeutic targets. Indeed, cabozantinib is a treatment used in kidney cancer, but for which tumors quickly develop resistance. The aim of our work is to select new treatment combinations to improve the therapeutic management of patients with kidney cancer and to overcome treatment resistance. For this, we want to identify the adaptive responses induced by anticancer treatments at the level of intracellular signaling pathways. In RCC cells, we studied the signaling pathways activated and the genes induced by Cabozantinib. We observed that this kinase inhibitor could activate (1) DNA damage-induced signaling pathways, (2) cell cycle regulators, and (3) intracellular accumulation of lipids and cholesterol. We subsequently showed that the efficacy of Cabozantinib was improved by a combination with inhibitors of these pathways, in particular with an inhibitor of Wee-1 (kinase involved in the cell cycle) and an inhibitor of FAS (Fatty acid synthase, enzyme involved in lipid metabolism). The thesis project is (1) to validate the best possible combination in several complementary biological models (2) to understand the molecular mechanisms involved in the effectiveness of this combination and (3) to identify the role of the anti-tumor immune system in the effectiveness of the combination. The ultimate goal of this project is to identify the best synergistic combination for direct benefit to patients. We therefore intend to carry out an early-phase clinical trial in the medium term thanks to Doctor Diego Tosi, co-director of the thesis, and head of the early-phase clinical trials unit at the ICM Val D'Aurelle Montpellier.