Impact du microenvironnement tumoral sur les réponses aux thérapies de cellules de gliomes pédiatriques.

Impact of tumor microenvironment on the response to therapies of pediatric glioma cells.

• Auteur / Autrice : Calypso Hazard
• Direction : Alessandro Furlan
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - MED
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Plasticité cellulaire et cancer

Mots clés

Mots clés libres

Radiothérapie

Gliomes

Immunothérapie

Microenvironnement tumoral

Cancer pédiatrique

Radiotherapy

Glioma cells

Immunotherapy

Tumor microenvironment

Pediatric cancer

Résumé

Les tumeurs du système nerveux central représentent la première cause de mortalité par cancer chez les enfants. Parmi elles, les gliomes de haut grade sont les cancers pédiatriques au plus sombre pronostic. De par leur localisation et leur caractère infiltrant, rendant toute exérèse chirurgicale impossible, les gliomes infiltrants du tronc cérébral ou DIPG (pour Diffuse Intrinsic Pontine Glioma), présentent ainsi une médiane de survie d'environ 9 à 12 mois. Les DIPG se sont par ailleurs révélés être des tumeurs hautement résistantes aux différentes thérapies médicamenteuses testées jusqu'ici. La découverte ces dix dernières années de mutations caractéristiques et récurrentes dans les DIPG a ouvert la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Toutefois, la radiothérapie, bien que palliative, demeure à ce jour le seul traitement de référence de ces tumeurs et ce depuis plus de 50 ans. En effet, si très récemment un fragile espoir est né de l'utilisation du composé ONC201, ou encore de CAR (ChimericAntigenReceptor)-T cells, nombre des résultats prometteurs obtenus en laboratoire se soldent par un échec en clinique. Ces échecs récurrents pointent l'inadéquation des modèles pré-cliniques conventionnels à prédire l'efficacité des traitements en clinique, et ce probablement du fait de l'absence de divers éléments clés du microenvironnement tumoral natif impliqués dans la réponse aux thérapies. Fort de ce constat, l'équipe, a depuis plusieurs années, opté pour une culture des cellules de DIPG sous forme de gliosphères au détriment des cultures en 2D. Mais surtout, et afin de mieux comprendre l'importance du microenvironnement dans la résistance aux thérapies de ces tumeurs, un modèle pré-clinique de DIPG-sur-puce microfluidique mimant leurs caractéristiques biophysiques et biochimiques (matrice extracellulaire 3D, gradients d'oxygène et de nutriments) a été développée au laboratoire. Ainsi, notre dispositif permet d'observer en temps réel, par microscopie, les réponses moléculaires et cellulaires aux différents traitements et de les corréler aux paramètres micro environnementaux tels que la pression d'oxygène. Dans ce contexte, mon projet se propose d'utiliser ces nouvelles modalités de culture plus pertinentes afin d'étudier et optimiser la réponse des cellules de DIPG à deux types de traitements majeurs que sont la radiothérapie et l'immunothérapie.

Central nervous system tumors are the leading cause of cancer-related death in children. Among them, high-grade gliomas are the pediatric cancers with the worst prognosis. Due to their location and infiltrative nature, which renders surgical exeresis impossible, DIPG (for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma) display a median survival of around 9 to 12 months. DIPGs also demonstrated to be highly resistant to the various types of therapies that have been tested so far. The discovery in the last decade of characteristic recurrent mutations in DIPGs has opened the way to new therapeutic strategies, unfortunately unsuccessful in clinics. Radiotherapy, although palliative, thus remains the only standard treatment for these tumors, for over 50 years now. Recently, there has been a glimmer of hope with the use of the compound ONC201 or CAR (Chimeric Antigen Receptor) T cells, but most preclinical promises have unfortunately failed to improve the clinical care. These recurrent failures in translating strategies to the clinics highlight the inadequacy of conventional preclinical models in predicting treatment efficacy in patients, likely due to the absence of several key elements of the native tumor microenvironment that are involved in response to therapy. With this in mind and in order to better understand the importance of the microenvironment in the resistance of these tumors to therapies, the laboratoryhas developed a pre-clinical model of DIPG on a microfluidic chip mimicking some of their biophysical and biochemical characteristics (3D extracellular matrix, oxygen and nutrient gradients). Our device allows us to observe molecular and cellular responses to different treatments in real-time with microscopy, and to correlate them with microenvironmental parameters such as oxygen pressure. In this context, my project aims to use these new and more relevant modalities to study and optimize the response of DIPG cells to two major types of treatment which are radiotherapy and immunotherapy.