Rôle de la mitophagie dans la tumorigénèse et la réponse aux traitements

Role of mitophagy in tumorigenesis and response to therapy

• Auteur / Autrice : Diogo Gonçalves
• Direction : Sandrine Marchetti
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Metabolism, Cancer and Immune Responses (mCARE)

Mots clés

Mots clés libres

Cancer

Signalisation Moléculaire

Modèles animaux

Biochimie

Biologie Cellulaire

Cancer

Molecular Signaling

Animal Model

Biochemistry

Cell Biology

Résumé

La mort cellulaire est un évènement central qui intervient aussi bien dans des conditions physiologiques que pathologiques. Ainsi une inhibition des morts cellulaires est absolument nécessaire pour permettre la mise en place et le développement d'un cancer. Cependant, pour échapper à la mort cellulaire, les cellules tumorales utilisent notamment la mitophagie pour éliminer sélectivement les mitochondries endommagées. Or, le mécanisme de régulation de la mitophagie dans les cancers est encore mal connue. Très récemment, notre équipe vient pour la première fois d'identifier ARIH1 comme un régulateur clé endogène de la mitophagie dans les cellules de cancer du poumon. Ainsi, nous avons pu montrer que la mitophagie dépendante de ARIH1 confère au cellules cancéreuses une résistance à la mort cellulaire et un avantage prolifératif (Villa et al, Cell Reports, 2017). Bien qu'il apparaît que, tout comme PARKIN (qui n'est pas exprimée dans les cellules cancéreuses), la mitophagie médiée par ARIH1 soit dépendante de la kinase PINK1, nous ne connaissons à ce jour aucun autre acteur moléculaire de cette voie pouvant participer à la dégradation des mitochondries endommagées dans les cellules tumorales, et plus particulièrement dans le cancer du poumon. Objectifs : Le but de ce projet de thèse sera donc de mieux définir le rôle de la mitophagie des cellules cancéreuses in vitro et in vivo, en caractérisant plus spécifiquement un des acteurs moléculaires impliqués, que nous avons identifié grâce à l'utilisation d'un crible pan-génomique basé sur la technique CRISPR-Cas9. Ainsi, les objectifs de la thèse, qui sont indépendants mais complémentaires, seront : 1) Caractériser moléculairement in vitro le gène, identifié dans le screen, dans la régulation de la mitophagie des cellules cancéreuses tout en définissant son impact sur la sensibilité des cellules aux traitements; 2) Valider in vivo l'importance de la mitophagie au cours de la tumorigenèse, et son rôle dans la régulation de l'immunité anti-tumorale. Résultats attendus : En étudiant comment les cellules cancéreuses élaborent des stratégies de défense pour éliminer les mitochondries défectueuses, ce travail permettra une meilleure compréhension des mécanismes de résistance à la mort cellulaire, caractéristique des cellules cancéreuses. Enfin, ARIH1 étant exprimé dans de nombreux cancers, nos résultats pourront alors avoir une portée plus large dans la recherche en cancérologie.

Cell death is a central event that occurs in both physiological and pathological conditions. Inhibition of cell death is absolutely necessary for the establishment and development of cancer. To escape cell death, tumor cells use mitophagy to selectively eliminate damaged mitochondria. However, the mechanism by which mitophagy is regulated in cancer is still poorly understood. Very recently, our team identified for the first time ARIH1 as a key endogenous regulator of mitophagy in lung cancer cells. Thus, we were able to show that ARIH1-dependent mitophagy confers cell death resistance and proliferative advantage to cancer cells (Villa et al, Cell Reports, 2017). Although it appears that, like PARKIN (which is not expressed in cancer cells), ARIH1-mediated mitophagy is dependent on PINK1 kinase, to date we don't know of other molecular player in this pathway that may participate in the degradation of damaged mitochondria in tumor cells, and more specifically in lung cancer. The aim of the thesis project will therefore be to better define the role of mitophagy in cancer cells in vitro and in vivo, by more specifically characterizing one of the molecular players involved, which we have identified through the use of a pan-genomic screen based on the CRISPR-Cas9 technique. The independent but complementary aims of the thesis will therefore be to: 1) Characterize in vitro the gene, identified from the screen, in the regulation of cancer cell mitophagy, while defining its impact on cell sensitivity to treatments; 2) Validate in vivo the importance of mitophagy during tumorigenesis, and its role in regulating anti-tumor immunity. By studying how cancer cells develop defense strategies to eliminate defective mitochondria, this work will provide a better understanding of the mechanisms of resistance to cell death characteristic of cancer cells. Finally, as ARIH1 is expressed in a wide range of cancers, our results could have a wider impact on cancer research.