Etude de l'hétérogénéité tumorale dans le syndrome de Sézary par des approches bioinformatiques

Deciphering Sézary Syndrome tumoral heterogeneity through bioinformatic approach

• Auteur / Autrice : Nasir Abbasi
• Direction : Audrey Gros
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie du cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut d'oncologie de Bordeaux (2022-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Translational Research in Oncodermatology and orphan skin diseases (TRIO2)

Mots clés

Mots clés libres

Hétérogénéité tumorale

ScRNAseq

Lymphome cutané

Cutaneous Lymphoma

Tumoral heterogeneity

ScRNAseq

Résumé

Le Syndrome de Sézary (SS) est un lymphome T cutané primitif (LTCP) leucémique, rare et agressif, avec une survie d'environ 2 ans. Il est caractérisé le SS est défini par la présence d'une érythrodermie, d'adénopathies diffuses, de lymphocytes T atypiques sanguins de phénotype T CD4 (> 1000/mm3 ) et d'un clone T dominant dans le sang, la peau et les ganglion. De récentes études démontrent une hétérogénéité intra- et inter-individuelle des cellules de Sézary sur le plan génomique et phénotypique. A ce jour, ni les évènements oncogéniques impliqués dans l'initiation du lymphome, ni ceux impliqués dans leur prolifération (et agressivité) ne sont connus. Le pronostic sombre de cette pathologie s'explique en partie par la mauvaise réponse aux traitements conventionnels et du fait d'une compréhension incomplète de la pathogénèse. Le projet a pour objectif d'étudier l'hétérogénéité tumorale de cette pathologie via une analyse single cell RNAseq de 7 lignées de SS, établies au laboratoire à partir de cellules fraîches de patients, afin d'identifier les différentes sous-populations de cellules de Sézary. L'étude en scRNAseq permettra également de déduire la trajectoire pseudo-temporelle des cellules de Sézary pour mieux comprendre la lymphomagénèse. En collaboration avec l'equipe du Dr. Macha Nikolski au CBiB, nous souhaitons construire un modèle mathématique prédictif de l'évolution clonale appliqué à des données de WES des lignées et des tumeurs initiales pour modéliser l'hétérogénéité tumorale de ces échantillons et pour individualiser la cellule souche initiatrice de lymphome via des approches de déconvolution. Ainsi, l'analyse combinée des données de transcriptomique en single cell et du whole exome nous permettra d'élucider la complexité génétique de cette pathologie, de déterminer les anomalies ayant un impact biologique et de reconstruire la lymphomagénèse. L'objectif ultime est de faire émerger des cibles thérapeutiques potentielles pour une médecine personnalisée.

Sézary Syndrome (SS) is a rare but an aggressive epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma (mean survival around 2 years) defined by erythroderma, pruritis and a circulating atypical CD4+ T-cell clonal population. Our team has developed Sézary cells (SC) cell lines derived from fresh SS cell patients to evaluate their functional hallmarks and response to therapy. In recent years, both phenotypic analysis and next-generation sequencing have revealed significant interpatient diversity of Sézary Syndrome. Indeed, in addition to their phenotypic diversity, SC have a great heterogeneity of mutations involving oncogenes, tumor suppressor genes or epigenetic modulators with a mixture of drivers and passengers events at various rates. SC cell lines confirmed genomic and immunophenotypic inter-individual diversity and revealed different subpopulations among original clonal T-cells of the same patient. The project will decipher SS heterogeneity for a better understanding of the disease and to help therapeutic approach thanks to scRNAseq approach of our cell lines and then of patients samples. Thanks to scRNAseq data, we want to infer pseudotime trajectories to explore proliferation and differentiation statement of subpopulations. We will also performed WES to explore genomic heterogeneity on tumor patients samples and evolution from cancer initiation to dissemination with deconvolution algorithmic models for a better understanding of lymphoma initiating cells and subclones involved in lymphoma progression. The aim of this project is to identify new targets for therapeutic purpose.