PCSK9 : un potentiel biomarqueur et une cible thérapeutique de choix dans les conséquences cardiovasculaires du syndrome d'apnées obstructives du sommeil ?

PCSK9 : a new biomarker and therapeutic target in obstructive sleep apnea ?

• Auteur / Autrice : Marc-Adrien Reveyaz
• Direction : Anne Briancon-marjollet
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physiologie-Physiopathogies-Pharmacologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2023
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypoxie et Physiopathologie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Recherche fondamentale

Mots clés

Mots clés libres

Pcsk9

Remodelage vasculaire

Dysfonction endothéliale

Apnées obstructives du sommeil

Hypoxie intermittente

Endothelial dysfunction

Vascular remodeling

Obstructive sleep apnea

Intermittent hypoxia

Pcsk9

Résumé

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est une pathologie caractérisée par des épisodes d'hypoxie intermittente (HI) nocturnes affectant près d'un milliard de personnes dans le monde. Les complications cardiovasculaires de cette pathologie, athérosclérose et augmentation de la mortalité par infarctus du myocarde notamment, en font un enjeu majeur de santé publique. Notre laboratoire a récemment montré que l'HI est responsable de l'augmentation de perméabilité endothéliale à l'origine des conséquences cardiovasculaires de la maladie. Nos résultats préliminaires indiquent que la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) serait surexprimée chez certains patients SAOS et impliquée dans la perméabilité endothéliale. Notre hypothèse est donc que PCSK9 est un acteur majeur de la dysfonction endothéliale induite par l'HI in vitro. Nous évaluerons le taux de PCSK9 dans les sérums de patients SAOS avec ou sans comorbidités, chez des volontaires sains exposés 14 jours à l'HI expérimentalement, dans un modèle de souris C57Bl/6J exposées à l'HI, et enfin dans nos modèles cellulaires d'exposition à l'HI : cellules endothéliales, cellules musculaires lisses et cellules hépatiques. In vitro, nous investiguerons le rôle de PCSK9 sur le passage transendothélial de LDL et de monocytes, par une stratégie de surexpression ou d'inhibition, dans un système couplant HI et microfluidique pour mimer le flux sanguin. In vivo, nous évaluerons le remodelage vasculaire et l'infiltration de macrophages, en tant qu'étapes précoces de l'athérosclérose, chez des souris C57Bl/6J exposées à l'HI pendant 14 jours avec ou sans traitement bloquant PCSK9 (evolocumab), et chez des souris PCSK9 KO exposées 14 jours à l'HI. Nous espérons montrer que PCSK9 pourrait être un biomarqueur du risque de complications cardiovasculaires du SAOS. Inhiber PCSK9 pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour la prise en charge des complications cardiovasculaires du SAOS.

Obstructive sleep apnea is a respiratory pathology characterized by recurrent intermittent hypoxia (IH) during sleep, affecting nearly 1 billion people worldwide. OSA is a major public health problem, due to its cardiovascular complications such as atherosclerosis and myocardial infarction. Our laboratory recently showed that IH induces an increase of endothelial permeability, that in turn leads to cardiovascular consequences of OSA.Our preliminary results show that the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)could be overexpressed in some OSA patients, and implicated in endothelial permeability in vitro. Our objective is thus to understand PCSK9's role in endothelial dysfunction induced by IH. We will evaluate PCSK9 levels in OSA patient's serum, in healthy volunteers exposed to 14 nights of experimental IH, in C57Bl/6J mice exposed to IH, and finally in cellular models exposed to IH : hepatic, endothelial and smooth muscle cells. In vitro, we will investigate the role of PCSK9 in LDL and monocytes transendothelial passage, by inhibiting or overexpressing PCSK9. We will develop a system coupling IH exposure and microfluidics, to test the impact of flux on these parameters. Finally, vascular remodeling and macrophage infiltration, as eraly steps of atherosclerosis, will be investigated in arteries of C57Bl/6J mice exposed to 14 days of IH with or without PCSK9 blocking antibody, and in PCSK9 KO mice. We hope that we'll demonstrate that PCSK9 could be a biomarker for early vascular alterations associated with IH, and that blocking PCSK9 could represent a new therapeutic strategy for cardiovascular complications of OSAS.