INTERACTION PLASTICITÉ SYNAPTIQUE ET PLASTICITÉ STRUCTURALE

INTERACTION BETWEEN SYNAPTIC PLASTICITY AND STRUCTURAL PLASTICITY

• Auteur / Autrice : Léa Leval
• Direction : Eric Hosy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 10/07/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Dynamique de l'organisation et des fonctions synaptiques

Mots clés

Mots clés libres

Transmission synaptique

Super-résolution

Dlt

Synaptic transmission

Super-resolution

Ltd

Résumé

La plasticité synaptique à long terme est considérée comme essentielle pour l'apprentissage et la mémoire. La potentialisation (LTP) et la dépression (LTD) à long terme correspondent respectivement à des augmentations et à des diminutions de l'efficacité de la transmission synaptique, induites et durables. Cependant, même si les changements de la force synaptique ont été le paramètre le plus étudié, il a été rapporté que la modification des plasticités synaptiques est concomitante avec la plasticité structurale. Cette plasticité inclut la modification du nombre de synapses pour renforcer ou diminuer le poids d'une entrée spécifique concernant la somme d'autres entrées reçues par un neurone. La relation entre ces deux types de plasticité n'a jamais été expliquée, même si certaines modifications des protéines (tel PSD95) ont été rapportées. En effet, PSD95 est connue pour être la principale protéine échafaudage responsable du piégeage des AMPAR et NMDAR aux synapses. Mais de nombreux articles rapportent que la diminution de PSD95 est systématiquement observée avant le rétrécissement ou la suppression synaptique à la fois in vitro et in vivo. De plus, notre vision de la transmission synaptique a été complètement revue. En effet, le développement des techniques de super- résolution, en partie piloté par notre laboratoire, a mis en évidence le rôle crucial de la mobilité de surface des AMPAR et de leur organisation nanométrique par rapport au site de libération du glutamate, lors de la transmission synaptique. Ces résultats ont ajouté un niveau inattendu de complexité à notre compréhension de la physiologie synaptique qui nécessite maintenant de réexaminer les mécanismes de plasticité synaptique, et plus précisément la dépression synaptique à travers ce nouveau prisme. De plus, il est maintenant admis que l'induction de LTD à la post-synapse déclenche une réponse multiphasique. La phase initiale entraîne la perte d'AMPAR des synapses principalement due à l'endocytose. Dans une seconde phase, le maintien durable d'une faible force synaptique a été attribué à la synthèse de nouvelles protéines, mais reste mal compris. Nos résultats préliminaires ont révélé un nouveau mécanisme incluant une augmentation spécifique de la mobilité des AMPAR pendant la phase soutenue, ainsi que la diminution de la teneur en PSD95 à l'intérieur de la PSD. Ces deux changements peuvent être le chaînon manquant entre la LTD synaptique, qui affectent la réponse synaptique, et la plasticité structurelle, responsable de la sélection des seules synapses 'utiles'. Dans l'ensemble, l'objectif de ce projet de thèse est d'utiliser notre avance technologique en imagerie couplée à l'électrophysiologie pour revisiter la LTD. En particulier, nous allons redéfinir les modifications respectives dans l'organisation et la dynamique des AMPAR dans la transmission synaptique au cours des phases précoces et soutenues de LTD. Cela ouvrira la voie à de nouvelles approches pour contrôler la LTD. En parallèle, nous allons décrire la plasticité structurelle induite par LTD. Nous déterminerons ensuite le lien moléculaire entre ces deux plasticités.

Long term synaptic plasticity is thought to be essential for learning and memory. Long term potentiation (LTP) and depression (LTD) correspond to rapidly-induced and long-lasting increases and decreases in the efficacy of synaptic transmission, respectively. However, even if changes in synaptic strength have been the most studied parameter, it has been reported that the modification of synaptic plasticities is concomitant with structural plasticity. This plasticity includes the modification of the number of synapses to either reinforce or decrease the weight of a specific input regarding the sum of other input received by a neuron. The relationship between these two types of plasticities has never been explained, even if some common proteins modification has been reported. The main one is PSD95. This protein is known to be the main scaffolding responsible of AMPAR and NMDAR trapping at synapses. But many papers reported that decrease of PSD95 is systematically observed before synaptic shrinkage or pruning both in vitro and in vivo1. In addition, our vision of synaptic transmission has been completely revisited. Indeed, development of super-resolution techniques, partly driven by our lab, highlighted the crucial role of both AMPARs surface mobility and nanoscale organization regarding release site, during synaptic transmission2. These findings have added a new unexpected level of complexity to our understanding of synaptic physiology that now requires to re-examine the mechanisms of synaptic plasticity, and more specifically synaptic depression through this new prism. Moreover, it is now accepted that the induction of LTD at the postsynapse triggers a multiphasic response. The initial phase results in the loss of AMPARs from synapses mainly due to endocytosis. At later time points, the long lasting maintenance of a low synaptic strength has been attributed to new protein synthesis but remains poorly understood3. Our preliminary results revealed a new mechanism including a specific increase in AMPARs mobility during the sustained phase, together with the decrease of PSD95 content inside the PSD. These two changes can be the missing link between synaptic LTD, which affect synaptic response, and structural plasticity, responsible of the selection of only “useful” synapses. Overall, the objective of this grant is to use our technological advance in imaging coupled to electrophysiology to revisit LTD. In particular, we will redefine the respective modifications in AMPAR organization/ dynamic and synaptic transmission during the early and sustained phases of LTD. This will open the way to new approaches to control LTD, hence synaptic memory. In parallel, we will tightly described structural plasticity induced by LTD. We will then determine the molecular link between these two plasticities.