Étude des étapes précoces initiant la réaction d'immunogénicité aux biomédicaments

Study of the early steps initiating the immunogenicity response to therapeutic proteins

• Auteur / Autrice : Estefania Tumbaco valarezo
• Direction : Marc Pallardy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Toxicologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Inflammation, Microbiome, Immunosurveillance
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de pharmacie

Mots clés

Mots clés libres

Immunogénicité

Cellules dendritiques

Internalisation

Biomedicaments

Immunogenicity

Immunology

Dendritic cells

Therapeutic proteins

Résumé

Un obstacle à l'utilisation de produits biopharmaceutiques (Biopharmaceutical products, BP) tels que les anticorps monoclonaux ou autres molécules biologiques de synthèse, est le développement d'une réponse immunitaire dirigée contre ces produits, ou immunogénicité, chez une partie des patients traités. L'immunogénicité peut considérablement affecter l'efficacité et l'innocuité des produits biopharmaceutiques. La prédiction, la prévention et le traitement de l'immunogénicité anti-médicament sont donc des objectifs majeurs dans le développement de médicaments biopharmaceutiques et la sécurité des patients. L'objectif global de ce projet est de générer une vue complète du processus d'immunogénicité, de l'internalisation du BP à sa présentation par les cellules dendritiques aux lymphocytes T. Afin de déterminer précisément les mécanismes conduisant à une réponse immunitaire contre les BP, la candidate établira un test d'internalisation des BP par des cellules dendritiques basé sur la technique de transfert d'énergie entre molécules fluorescentes (FRET) pour quantifier l'internalisation et disséquer le parcours des BP puis leur présentation de la surface cellulaire utilisant le test MAPPs (MHC-associated peptide proteomics). L'activation des cellules dendritiques par les BP sera évaluée en parallèle. L'établissement de ces méthodes permettra d'accroitre la connaissance sur les mécanismes d'immunogénicité et de disposer d'un test robuste et innovant pour déterminer le potentiel immunogène des candidats médicaments. Différents types de molécules seront évaluées dans le cadre de ce projet (anticorps, agrégats d'anticorps, ASO…). Cette approche permettra de déterminer l'impact qu'ont ces différents BP sur les étapes précoces de l'immunogénicité, d'évaluer leur potentiel immunogénique relatif et ainsi permettre de sélectionner à terme les candidats médicaments les moins susceptibles d'induire la production d'ADA chez les patients. Ainsi, l'établissement de ces modèles permettra une compréhension accrue des mécanismes d'immunogénicité mais aussi de disposer potentiellement de nouvelles méthodes de prédiction de l'immunogénicité, ce qui constituerait un avancement significatif dans le développement de traitements efficaces et la sécurité des patients.

A barrier to the use of biopharmaceutical products (BPs), such as monoclonal antibodies or other synthetic biological molecules, is the development of an immune response against these products, or immunogenicity, in a proportion of treated patients. Immunogenicity can significantly affect the efficacy and safety of biopharmaceuticals. The prediction, prevention and treatment of anti-drug immunogenicity are therefore major objectives in the development of biopharmaceuticals and patient safety. The overall objective of this project is to generate a comprehensive view of the immunogenicity process, from the internalization of the BP to its presentation by dendritic cells to T cells. In order to precisely determine the mechanisms leading to an immune response against BPs, the candidate will establish a dendritic cell BP internalization assay based on the fluorescent molecule energy transfer (FRET) technique to quantify internalization and dissect the pathway of BPs and their presentation from the cell surface using the MHC-associated peptide proteomics (MAPPs) assay. The activation of dendritic cells by BPs will be assessed in parallel. The establishment of these methods will increase the knowledge of the mechanisms of immunogenicity and provide a robust and innovative test to determine the immunogenic potential of drug candidates. Different types of molecules will be evaluated in the framework of this project (antibodies, antibody aggregates, ASOs, etc.). This approach will make it possible to determine the impact that these different BPs have on the early stages of immunogenicity, to evaluate their relative immunogenic potential and thus make it possible to select the drug candidates least likely to induce ADA production in patients. Thus, the establishment of these models will not only lead to an increased understanding of the mechanisms of immunogenicity but also potentially to new methods of predicting immunogenicity, which would constitute a significant advance in the development of effective treatments and patient safety.