Rôle des modifications m6A de l'ARNm dans la régulation de la réponse des cellules épithéliales salivaires au microenvironnement pro-inflammatoire : implication dans la physiopathologie du syndrome de Sjögren

Role of RNA m6A methylation in salivary gland epithelial cell responses to pro-inflammatory triggers: implication in Sjogren's syndrome

• Auteur / Autrice : Alejandro Arco hierves
• Direction : Rami Bechara
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/04/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cellules epitheliales

Inflammation

Signalisation

Sjogren

Arn

Epitranscriptomique

Epitranscriptomic

Sjogren

Rna

Epithelial cells

Signaling

Inflammation

Résumé

Le syndrome de Sjögren (SS) est une maladie auto-immune systémique chronique affectant les glandes exocrines notamment salivaires et lacrymales. La prévalence du SS dans la population est d'environ 0,2 % . Elle entraine chez la quasi-totalité des patients une xérophtalmie et une xérostomie conséquence de l'atteinte des glandes lacrymales et salivaires. Par ailleurs, 30 à 50 % des patients développent des manifestations systémiques incluant des atteintes rénales, pulmonaires ou neurologiques. Au plan physiopathologique, notre équipe a montré que les cellules épithéliales des glandes salivaires (CES) ne sont pas que des cibles passives de l'auto-immunité mais jouent un rôle amplificateur des réponses lymphocytaires. Ainsi, la compréhension des mécanismes régulant la signalisation pro-inflammatoire dans les CES est importante pour limiter leur dysfonctionnement. L'expression de gènes inflammatoires est assurée par des machineries finement régulées. Récemment, des modifications des ARNm ont été identifiées comme permettant la régulation de l'expression génique (épitranscriptomique). En particulier, la modification N6-methyladenosine (m6A) a été détectée au niveau des molécules d'ARN impliquées dans la réponse inflammatoire. L'objectif global de ce projet sera d'évaluer le rôle des modifications m6A de l'ARNm dans le contrôle de la transduction du signal inflammatoire dans les CES et la physiopathologie du SS.

Primary Sjögren's syndrome (pSS) is a chronic autoimmune disease associated with damage to multiple organs including the salivary and lachrymal glands, as a consequence of abnormal B and T cell responses. Activation of salivary gland epithelial cells (SGEC) drives the pathogenesis of pSS by up-regulating interferon signaling pathway and genes involved in immune responses. Therefore, unlike normal protective immunity where inflammation is terminated after the infection is cleared, pSS is sustained by chronic inflammation of the exocrine glands. In particular, the signaling of pro-inflammatory immune triggers has been implicated in SGEC damage during pSS. Understanding the signaling pathways and mechanisms that promote SGEC dysfunction will ultimately provide potential therapeutic targets for pSS. Often, induction of inflammatory genes is viewed in the context of promoter regulation, but several immune genes are expressed at baseline tonic levels, and their ability to be induced is mediated by post-transcriptional control of mRNA. Notably, RNA methylation of adenosine at the 6th nitrogen position (aka, N6-methyladenosine; m6A) is dynamically regulated by several methyltransferases (writers), demethylases (erasers), and m6A binding proteins (readers). Specifically, the writers catalyze the m6A addition while erasers reverse this modification. The readers bind to m6A-modified RNA and impact RNA expression. Recently, several immune mRNAs were shown to carry m6A marks. However, the immunological ramifications of m6A modifications have been largely overlooked, and to date nothing is known regarding the role of m6A machinery in pSS. The overall goal of this application is to define the mechanisms by which this novel epitrancriptomic RNA regulation controls immune trigger-dependent signal transduction in SGEC, with the long term objective of using this fundamental knowledge to develop or improve immunotherapies that involve this pathway. Our central hypothesis is that m6A marks contribute to pSS by enabling SGEC activation and hence sustaining B and T cell responses.