Thèse en cours

Évaluation de l'impact des variants CHEK2 sur la prédisposition héréditaire aux cancers
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Auteur / Autrice : Sandrine Viala
Direction : Yannick BidetFrederique Penault-llorca
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Génie Biologique
Date : Inscription en doctorat le 02/01/2023
Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques

Mots clés

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Résumé

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Le gène CHEK2 est un gène suppresseur de tumeur activé en réponse à des dommages à l'ADN, et impliqué dans la réparation de l'ADN, l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Actuellement seuls les variants constitutionnels tronquants de CHEK2 sont reconnus comme induisant une augmentation modérée du risque de cancer du sein (risque relatif de 2 à 3). Pour les autres types de variants (faux-sens, introniques, voire silencieux), le classement en variant neutre ou variant pathogène est difficile en absence d'analyse fonctionnelle. Le risque de cancer du sein associés à ces variants est donc encore mal connu. De plus le risque associé aux variants pathogènes CHEK2 n'a pas été déterminé pour d'autres types de cancers tels que le colon, la thyroïde, la prostate ou le rein. L'objectif de ce stage de Master sera donc le développement de différents tests fonctionnels in vitro, visant à déterminer l'activité kinase de la protéine CHEK2 mais également les anomalies d'épissage des variants introniques ou silencieux. Ces tests in vitro seront mis au point en collaboration avec l'Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences à Prague. Ils permettront d'évaluer l'impact fonctionnel d'une large collection de variants CHEK2 identifiés au Laboratoire OncoGènAuvergne du Centre Jean Perrin. Les variants pathogènes pourront ainsi être identifiés et le risque de différents cancers associé à ces variants pourra être déterminé plus précisément. Enfin, le risque modéré décrit dans le cancer du sein suggère que CHEK2 puisse induire une prédisposition en combinaison polygénique. Différentes études récentes tentent d'établir des scores de risque polygéniques, basés sur le séquençage de quelques centaines de SNP, afin de prédire le risque, cumulé sur une vie, de développer un cancer. Nous prévoyons ainsi d'étudier ces scores de risque polygénique chez les patients porteurs de variants CHEK2 dont nous disposons de l'ADN constitutionnel au laboratoire. Cette analyse permettra d'identifier un éventuel effet synergique de ces variants avec le reste du génome. Le but de ce stage, et potentiellement de la thèse qui suivra, sera ainsi d'établir une valeur fiable de sur-risque lié aux variations pathogènes du gène CHEK2, pour différentes localisations de cancer, afin d'actualiser les recommandations sur l'utilisation du gène CHEK2 en conseil génétique.