LIEN ENTRE MUSCLE ET MICROBIOTE INTESTINAL DANS LA CACHEXIE CANCEREUSE

LINKING MUSCLE AND GUT MICROBIOTA IN CANCER CACHEXIA

• Auteur / Autrice : Mathilde Simonson
• Direction : Christelle Guillet, Yves Boirie
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2018
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UNH - Unité de Nutrition Humaine

Mots clés

Mots clés libres

Muscle

Microbiote intestinal

Cachexie

Métabolisme protéique

Muscle

Microbiota

Cachexia

Protein metabolism

Résumé

La cachexie cancéreuse est un syndrome touchant plusieurs organes, caractérisé notamment par une perte de poids involontaire et une atrophie musculaire. Elle contribue à la mortalité des patients oncologiques, diminuant leur tolérance aux thérapeutiques actuelles. Le mécanisme de l'atrophie musculaire des patients cachectiques est l'augmentation du catabolisme protéique associé à une réduction de la synthèse protéique. Cibler le microbiote intestinal ici est une idée novatrice fondée sur le rôle microbien dans la régulation de l'immunité et du métabolisme de l'hôte. Certains aspects de l'interaction entre microbiote et hôte ont déjà été étudiés dans des modèles de cancer. L'hypothèse du projet est que le microbiote intestinal joue un rôle dans les altérations métaboliques lors de la cachexie. Effectivement, en 2012 l'équipe de Laure Bindels a découvert une diminution des niveaux de lactobacilles chez des modèles murins de leucémie et cachexie. Une signature microbienne commune est aussi retrouvée en étudiant des modèles précliniques in vivo. Certaines bactéries comme Enterobacteriaceae sont augmentées et associées à des aspects de cachexie. Notre objectif est de savoir si les patients ou souris atteints de cachexie cancéreuse présentent une dysbiose microbienne qui pourrait contribuer à leur atrophie musculaire. Les expériences seront menées sur un modèle murin de cachexie cancéreuse, les souris C26. Une étude clermontoise existe également cherchant à évaluer le mécanisme de l'atrophie musculaire lors de la cachexie cancéreuse, l'étude MYOMEC. Nous étudierons le microbiote intestinal des selles de la cohorte par séquençage des régions V5 et V6 de l'ARN 16s. Chez les modèles murins, nous évaluerons dans un premier temps la synthèse protéique dans les muscles, en étudiant le rythme d'incorporation d'isotopes stables comme la 13-C Valine. Nous étudierons aussi les marqueurs musculaires des voies de catabolisme protéique via RT-PCR et protéomique musculaire. Par l'étude de la protéomique musculaire, la recherche d'une signature microbienne, sa particularité dans l'atrophie musculaire, et par l'étude de l'impact de l'antibiothérapîe sur l'atrophie musculaire, ce projet devrait permettre d'établir un lien métabolique entre microbiote intestinal et biologie du muscle dans la cachexie cancéreuse. A partir de ces données, des traitements ciblés futurs pourraient être découverts.

Cancer cachexia is a syndrome targeting multiple organs and caracterized by involuntary weight loss and muscle atrophy. This contributes to the mortality of patients with cancer and decreases their tolerance for chemotherapy. Mechanistically, muscle atrophy is due to increased protein catabolism couple with protein synthesis. Researching intestinal microbiota in this context is a novel concept based on the known role of microbiota of the host's immune and metabolism regulation. Some of these aspects have already been studied in cancer models. Our hypothesis is that intestinal microbiota plays a role in the metabolic alterations seen during cachexia. Indeed, in 2012 Laure Bindel's team found a decrease in the levels of lactobacillae in a murine model for leucemia, with a correlation between bacteria like Enterobacteriaceae and muscle mass. Our aim is to understand whether patients or mice with cancer cachexia display a gut dysbiosis that contributes to their muscle atrophy. Experiments will focus on the C26 mouse model of cachexia. A study from Clermont also studies muscle atrophy during Eye Nose and Throat Cancers. We will look into the caracteristics of the gut microbiome of these patients by sequencing the V5 and V6 regions of 16S RNA. In the murine models we will study muscle fractional synthesis by looking at 13C-Valine incorporation, and muscle markers by PCR and muscle proteomics. By studying muscle proteomics, researching a microbial signature, and the study of how antibiotics in mice impact muscle atrophy, this project might help establish a link between intestinal microbiota and muscle biology in cancer cachexia. From there we might find future therapeutic targets.