Manipulation de la voie TGFβ/BMP pour lutter contre l'atrophie musculaire

TGFβ/BMP signalling manipulation to fight against muscle atrophy

• Auteur / Autrice : Chloé Richard
• Direction : Lydie Combaret, Fabrice Bertile
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : UNH - Unité de Nutrition Humaine

Mots clés

Mots clés libres

TGFβ/BMP signalisation

Hibernation ours

Atrophie

Muscle squelettique

Myotube humain

Protéines

TGFβ/BMP signaling

Bear hibernation

Atrophy

Skeletal muscle

Human myotube

Proteins

Résumé

L'exploration de l'espace par des missions habitées est un objectif majeur pour toutes les agences spatiales. Cependant, la perte de protéines musculaires due à la microgravité a de graves conséquences sur la santé des équipages. En l'étude d'un modèle naturel de résistance à l'atrophie musculaire, à savoir l'ours brun en hibernation, nous avons récemment rapporté un équilibre spécifique TGFβ/BMP qui joue un rôle clé dans le maintien de la masse musculaire tout en faisant face à une inactivité à long terme (Cussonneau et al. 2021). Nous avons également rapporté que le sérum de l'ours hibernant sérum d'ours confère un phénotype d'hypertrophie dans des myotubes humains en culture (Chanon et al. 2018). Par conséquent, nous visons à identifier de nouvelles cibles médicamenteuses dans la signalisation TGFβ/BMP pour lutter contre l'atrophie musculaire chez l'homme. Les objectifs du projet de thèse sont : 1. Reproduire, dans des myotubes humains, l'équilibre spécifique TGF/BMP et la résistance à l'atrophie musculaire observée chez l'ours hibernant. 2. Identifier les éléments clés qui pourraient être des cibles médicamenteuses, en se concentrant sur la signalisation TGFB/BMP en i) étudiant les mécanismes de régulation de l'équilibre TGFB/BMP dans les myotubes humains en conditions de contrôle et de conditions cataboliques ii) la recherche de fractions/composés du sérum de l'ours hibernant reproduisant le phénotype d'hypertrophie/résistance à l'atrophie dans les myotubes humains. 3. Valider les cibles identifiées par des approches de gain/perte de fonction in vitro et in vivo dans des situations de contrôle et de situations de contrôle et de catabolisme.

Space exploration through inhabited missions is a major objective for all space agencies. However, muscle protein wasting due to microgravity seriously affects crews' health. By studying a natural model of resistance to muscle atrophy, i.e. the hibernating brown bear, we recently reported a specific TGFβ/BMP balance that plays a key role in maintaining muscle mass while facing long-term inactivity (Cussonneau et al. 2021). We also reported that the hibernating bear serum confers a hypertrophy phenotype in cultured human myotubes (Chanon et al. 2018). Therefore, we aim to identify new druggable targets within the TGFβ/BMP signalling to fight muscle atrophy in humans. The objectives of the PhD project are: 1. To reproduce, in human myotubes, the specific TGF/BMP balance and the resistance to muscle atrophy observed in the hibernating bear 2. To identify key elements that could be druggable targets, focusing on TGF/BMP signalling by: i) studying TGF/BMP balance regulatory mechanisms in human myotubes during control and catabolic conditions ii) screening for fractions/compounds of the hibernating bear serum reproducing the hypertrophy/atrophy-resistant phenotype in human myotubes 3. To validate the identified targets by gain/loss of function approaches in vitro and in vivo in control and catabolic situations.