Nouvelle stratégies de radiothérapie interne vectorisée dans le cancer du sein triple négatif : modèles précliniques et approche combinatoire du [177Lu]Lu-PSMA-I&T et des inhibiteurs de PARP

New strategy for targeted radionuclide therapy in triple-negative breast cancer : preclinical models and combinatory approach using [177Lu]Lu-PSMA-I&T and PARP inhibitors

• Auteur / Autrice : Benjamin Chaussin
• Direction : Florent Cachin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 24/11/2025
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Président / Présidente : Frédérique Penault-llorca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Élodie Jouberton, Lydia Maigne, Michel Cherel, Frédéric Courbon, Bertrand Collin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Cherel, Frédéric Courbon, Bertrand Collin

Mots clés

Mots clés libres

Radiothérapie interne vectorisée

Cancer du sein triple négatif

Radiobiologie

Targeted radionuclide therapy

Triple-negative breast cancer

Radiobiology

Résumé

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente environ 15 % des nouveaux cas de cancer. Il est considéré comme le sous-type le plus agressif, associé à un mauvais pronostic. En particulier, il est estimé que 46 % des patientes atteintes de CSTN développeront des métastases. Malgré l'arrivée de nouvelles thérapies comme l'immunothérapie et les conjugués anticorps-médicament, la médiane de survie globale du CSTN métastatique (CSTNm) reste évaluée approximativement à 15 mois. Ces constats soulignent la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) apparaît comme une option attractive grâce à son approche théranostique permettant la sélection des patients en imagerie nucléaire. Ces dernières années, cette stratégie a émergé dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) en ciblant l'antigène spécifique de la prostate (PSMA). Ces recherches ont conduit à la mise sur le marché du [177Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) à la suite de l'essai clinique de phase III VISION. Le PSMA est également surexprimé dans le CSTN par les cellules endothéliales de la néovascularisation tumorale ou par les cellules tumorales elles-mêmes représentant une opportunité thérapeutique. Néanmoins, cette expression semble plus faible et plus hétérogène que dans le cancer de la prostate. Le profil favorable de tolérance [177Lu]Lu-PSMA-617 ouvre la voie au développement d'associations thérapeutiques. Les inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi) représentent un co-traitement pertinent, connu pour ses propriétés radiosensibilisantes et cytotoxiques. L'objectif principal de ces travaux de thèse a été d'évaluer l'efficacité de la RIV au [177Lu]Lu-PSMA-I&T (RIV-PSMA), administrée en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de PARP, dans des modèles in vitro et in vivo de CSTN. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis au point et caractérisé un modèle murin de CSTN exprimant le PSMA. Ce modèle a été développé en utilisant une lignée humaine de CSTN transfectée pour exprimer le PSMA. La tumeur est caractérisée par une expression hétérogène et reproductible du PSMA par les cellules tumorales et une captation du [177Lu]Lu-PSMA-I&T. La réalisation d'études dosimétriques mènera à l'évaluation de l'efficacité antitumorale et des toxicités de la RIV-PSMA seule ou en combinaison avec les PARPi. En parallèle, des modèles de culture en 3D sous forme de sphéroïdes de CSTN ont été développés pour étudier l'impact de l'expression du PSMA et du statut BRCA1 sur les effets radiobiologiques induits par l'association RIV-PSMA et PARPi. Différentes activités du [177Lu]Lu-PSMA-I&T et de l'olaparib ont été testées afin d'évaluer l'impact de l'association des deux thérapies sur l'induction de la mort cellulaire. Une efficacité thérapeutique synergique entre le [177Lu]Lu-PSMA-I&T et l'olaparib a été mise en évidence dans les sphéroïdes exprimant le PSMA. Par ailleurs, une synergie a également été observée dans des sphéroïdes n'exprimant pas PSMA. Ces résultats ouvrent ainsi une perspective attractive pour le traitement des tumeurs présentant une expression hétérogène du PSMA Ces résultats prometteurs nécessiteront des expérimentations complémentaires pour confirmer les observations réalisées. L'ensemble de ces travaux de thèses présentent ainsi de nouveaux modèles précliniques pour l'évaluation de la RIV ciblant PSMA, seule ou en association dans le CSTN. Nos travaux ont mis en évidence un effet synergique de l'association thérapeutique pouvant déboucher sur l'évaluation in vivo de l'association RIV-PSMA et PARPi en vue d'obtenir une preuve de concept.

Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for approximatively 15% of new breast cancer case and is regarded as the most aggressive subtype, associated with poor prognosis. It is estimated that 46% of patients diagnosed with TNBC will develop metastases. Despite the advent of novel therapeutic approaches such as immunotherapy and antibody-drug conjugates (ADCs), the median overall survival of metastatic TNBC remains around 15 months. These findings highlight the need to develop new and innovative therapeutic strategies. Targeted Radionuclide Therapy (TRT) appears as an attractive option due to its theragnostic approach, which enables patient selection through nuclear imaging. In recent years, this strategy has emerged in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) by targeting the prostate-specific membrane antigen (PSMA). Such research has led to the market approval of [177Lu]Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) following the phase III VISION clinical trial. Moreover, PSMA is also overexpressed both in endothelial cells of neovasculature and tumoral cells opening a new therapeutic opportunity. However, this expression seems to be lower and more heterogeneous in TNBC than in mCRPC. The favorable safety profile of [177Lu]Lu-PSMA-617 opens the possibility of developing combination therapies. The Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) are particularly relevant co-treatments, known for their radiosensitizing and cytotoxic properties. The main objective of this thesis was to evaluate the efficacy of TRT using [177Lu]Lu-PSMA-I&T (PSMA-TRT), administered either as monotherapy or in combination with PARPi, in both in vitro and in vivo models. To achieve this objective, a PSMA-expressing murine TNBC model was developed and characterized. This model was generated using a human TNBC cell line transfected to express PSMA. It is characterized by reproductible, heterogeneous PSMA expression by tumor cells, alongside measurable uptake of [177Lu]Lu-PSMA-I&T. Dosimetric studies will be conducted to assess the antitumor efficacy and toxicity of PSMA-TRT alon or combined with PARPi. In parallel, 3D spheroid culture models of TNBX were established to investigate the impact of PSMA expression and BRCA1 status on the modulation of radiobiological effects induced by PSMA-TRT and PARPi combination. Various activities of [177Lu]Lu-PSMA-I&T and olaparib were tested to assess the impact of these combined therapies on cell death induction. A synergistic interaction between [177Lu]Lu-PSMA-I&T and olaparib was observed in PSMA-expressing spheroids. Interestingly, synergy was also detected in spheroid lacking PSMA expression. These findings offer an attractive perspective for treating tumors with heterogeneous PSMA expression. These promising results warrant further experiments to confirm the observed effects. Overall, this thesis presents novel preclinical models for evaluating PSMA-TRT, either as monotherapy or in combination in the TNBC. The studies highlight the synergistic effects of these therapeutic combinations, which could lead to in vivo evaluation of PSMA-TRT and PARPi co-treatment, aiming to establish proof of concept.