Développement de radiotraceurs spécifiques des isocitrates déshydrogénases mutées (mIDH1) pour l'imagerie TEP/TEMP des tumeurs solides

Development of radiotracers specific to mutated isocitrate dehydrogenases (mIDH1) for PET/SPECT imaging of solid tumors

• Auteur / Autrice : Lucie Arnaud
• Direction : Aurelie Maisonial besset, Valerie Weber
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie organique et bio-organique
• Date : Soutenance en 2025
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Fondamentales
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques
• Jury : Président / Présidente : Pierre Chalard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Erika Bourguet, Bertrand KüHNAST, Franck Suzenet, Aurélie Maisonial-besset, Valérie Weber
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Erika Bourguet, Bertrand KüHNAST

Mots clés

Mots clés libres

MIDH1

Radiotraceur

Synthèse organique

Gliome

Chondrosarcome

MIDH1

Radiotracer

Organic synthesis

Glioma

Chondrosarcoma

Résumé

Les isocitrate déshydrogénases (IDH) sont des enzymes métaboliques fréquemment mutées dans divers cancers humains, notamment les gliomes, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et les chondrosarcomes (CHS). Les IDH mutées (mIDH) confèrent une activité néomorphique, convertissant l'α-cétoglutarate en un oncométabolite, le D-2-hydroxyglutarate, impliqué dans la tumorigenèse. Ainsi, le ciblage des mIDH est apparu comme une stratégie thérapeutique prometteuse, conduisant à l'approbation de quatre inhibiteurs de mIDH par la FDA, dont l'olutasidenib. La FDA souligne également l'importance de développer des marqueurs prédictifs de la réponse aux nouvelles thérapies anti-mIDH, qui pourraient être d'une aide précieuse pour sélectionner les patients susceptibles de bénéficier de ces alternatives thérapeutiques. Ce travail vise ainsi à développer des analogues radioiodés ou radiofluorés de l'olutasidenib comme outils d'imagerie non invasive de mIDH1 par tomographie par émission monophotonique (TEMP) ou par tomographie par émission de positons (TEP). L'olutasidenib a été sélectionné en raison de son excellente capacité d'inhibition pour mIDH1, sa forte sélectivité comparativement à mIDH2 et aux enzymes IDH sauvages mais aussi en raison de sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique. Dix analogues non radiomarqués, mono- ou di-substitués en positions 5, 6 ou 7 de la quinolone, ont été synthétisés et évalués pour leur capacité inhibitrice et leur sélectivité, en comparaison avec l'olutasidenib. Deux molécules, l'une iodée et l'autre fluorée en position 6, ont été retenues pour la preuve de concept, et les radiotraceurs correspondants ont été obtenus par radioiododémétallation et radiofluoration médiée par le cuivre en utilisant un précurseur organostannane commun. Après avoir vérifié la stabilité des radiotraceurs à température ambiante dans différents tampons et à 37 °C dans du sérum de souris, ces radiotraceurs sont actuellement en cours d'évaluation biologique afin de déterminer leur potentiel pour la visualisation de mIDH1 par scintigraphie pour les tumeurs solides telles que les gliomes et les CHS. Les premiers résultats in vitro avec le radiotraceur iodé ont révélé que seule la lignée HCT116-R132H présentait une captation cellulaire significativement plus élevée par rapport aux autres lignées à 37 °C. Par ailleurs, lors des études préliminaires de biodistribution ex vivo et d'imagerie TEMP/TEP chez des souris saines, les deux radiotraceurs ont montré une bonne stabilité in vivo, notamment vis-à-vis de la déshalogénation, et ont été rapidement éliminés, sans accumulation notable de la radioactivité dans des organes non cibles.

Isocitrate dehydrogenases (IDHs) are metabolic enzymes frequently mutated in various human cancers, including glioma, acute myeloid leukaemia (AML) and chondrosarcoma (CHS). Mutated IDHs (mIDHs) confer a neomorphic activity, converting α-ketoglutarate into the oncometabolite D-2-hydroxyglutarate, involved in tumorigenesis. Targeting mIDHs has emerged as a promising therapeutic strategy, leading to the FDA's approval of four mIDH inhibitors, including olutasidenib. The FDA is also emphasising the importance of developing predictive markers of response to novel anti-mIDH therapies that could be of valuable help to select patients who could benefit from these therapeutic alternatives. To this end, this study aims to develop radioiodinated and radiofluorinated analogues of olutasidenib, as tools for non-invasive single photon emission computed tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET) imaging. Olutasidenib was chosen for its excellent binding affinity for mIDH1, selectivity over wild-type IDH1 and mIDH2 and favourable blood-brain barrier penetration. Ten non-radiolabelled derivatives, mono- or di-substituted at positions 5, 6 or 7 of the quinolinone, were synthesized and evaluated for their inhibitory potency and selectivity compared to the lead compound, olutasidenib. Two molecules, one iodinated and one fluorinated at position 6, were chosen for the proof of concept and the corresponding radiotracers were efficiently synthesised by radioiododemetallation and copper-mediated radiofluorination using a common organotin precursor. After confirming their stability at room temperature in various buffers and at 37 °C in mouse serum, these radiotracers are currently undergoing biological evaluation to determine their potential for mIDH1 imaging by scintigraphy in solid tumors such as gliomas and CHS. The initial in vitro results with the iodinated radiotracer showed that only the HCT116-R132H cell line exhibited a significantly higher cellular uptake compared to the other cell lines at 37 °C. Furthermore, in preliminary ex vivo biodistribution studies and SPECT/PET imaging in healthy mice, both radiotracers demonstrated good in vivo stability, particularly with regard to dehalogenation, and were rapidly eliminated with no significant accumulation of radioactivity in non-target organs.