Développement de radiotraceurs spécifiques des isocitrates déshydrogénases mutées (mIDH1) pour l'imagerie TEP/TEMP des tumeurs solides

Development of radiotracers specific to mutated isocitrate dehydrogenases (mIDH1) for PET/SPECT imaging of solid tumors

• Auteur / Autrice : Lucie Arnaud
• Direction : Aurelie Maisonial besset, Valerie Weber
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie organique et bio-organique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne (2021-...)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Fondamentales
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie Moléculaire et Stratégies Théranostiques

Mots clés

Mots clés libres

MIDH1

Radiotraceur

Synthèse organique

Chondrosarcome

Gliome

MIDH1

Radiotracer

Organic synthesis

Chondrosarcoma

Glioma

Résumé

Les isocitrate déshydrogénases (IDH) sont des enzymes impliquées dans le cycle de Krebs. Les deux isoenzymes IDH1 (cytosol) et IDH2 (mitochondrie) diffèrent par leur localisation, mais catalysent toutes deux la conversion de l'isocitrate en α-cétoglutarate (α-KG). Lorsque ces enzymes sont mutées, elles acquièrent une activité néomorphique qui convertit l'α-KG en un important oncométabolite, le D-2-hydroxyglutarate (D2HG), qui agit comme un inhibiteur compétitif de diverses dioxygénases α-KG-dépendantes. Cela favorise la perturbation de l'équilibre redox, l'altération de la structure et de la fonction de la matrice extracellulaire, l'angiogenèse et surtout des dérégulations épigénétiques par l'hyperméthylation des histones et de l'ADN, contribuant ainsi à la progression tumorale. Cette mutation est présente dans un large spectres de cancers, notamment le gliome, le chondrosarcome, la leucémie myéloblastique aiguë, le chondrosarcome ou le cholangiocarcinome intra-hépatique. Comme les IDH sont les gènes métaboliques les plus fréquemment mutés dans les cancers humains, les sociétés pharmaceutiques ont investi massivement dans le développement d'inhibiteurs. À ce jour, 4 molécules - l'ivosidenib, l'enasidenib, l'olutasidenib, le vorasidenib - ont été approuvées pour une utilisation clinique. La FDA souligne également l'importance de développer des diagnostics compagnons qui pourraient devenir un marqueur prédictif de la réponse aux nouvelles thérapies anti-mIDH et pourraient être d'une aide précieuse pour sélectionner les patients qui pourraient bénéficier de ces alternatives thérapeutiques. Dans ce contexte, ce projet vise le développement d'un radiotraceur spécifique des mIDH utilisable en imagerie TEP (Tomographie par émission de positons) ou TEMP (Tomographie par émission monophotonique) des tumeurs solides. L'olutasidenib, un inhibiteur de mIDH1, a été choisi comme structure de base pour le développement de ce radiotraceur en raison de son excellente capacité d'inhibition et sélectivité pour mIDH1 ainsi que sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique. Des analogues iodés et fluorés de l'olutasidenib seront donc été synthétisés et les composés les plus prometteurs seront radiomarqués avec du fluor-18 ou de l'iode-125 et le radioligand sera évalué in vitro. Enfin, le radiotraceur sera évalué in vivo chez des souris saines avant de passer à des modèles de gliome et de chondrosarcome pour la preuve de concept. Ce travail est réalisé en collaboration avec le laboratoire de neuroradiopharmacie de l'HZDR.

Isocitrate dehydrogenases (IDH) are enzymes involved in the Krebs cycle. The two isoenzymes IDH1 (cytosol) and IDH2 (mitochondria) differ in location, but both catalyze the conversion of isocitrate to α-ketoglutarate (α-KG). When these enzymes are mutated, they acquire a neomorphic activity that converts α-KG into an important oncometabolite, D-2-hydroxyglutarate (D2HG), which acts as a competitive inhibitor of various α-KG-dependent dioxygenases. This promotes disruption of redox balance, alteration of the structure and the function of the extracellular matrix, angiogenesis and most of all epigenetic deregulations through histone and DNA hypermethylation, thereby contributing to tumor progression. This mutation is present in a wide spectrum of cancers, including glioma, chondrosarcoma, acute myeloid leukemia, chondrosarcoma or intrahepatic cholangiocarcinoma. As IDH are the metabolic genes most frequently mutated in human cancers, pharmaceutical companies have invested heavily in the development of inhibitors. To date, 4 molecules - ivosidenib, enasidenib, olutasidenib, vorasidenib - have been approved for clinical use. The FDA also stresses the importance of developing companion diagnostics that could become a predictive marker of response to the new anti-mIDH therapies, and could be invaluable in selecting patients who could benefit from these therapeutic alternatives. In this context, the aim of this project is to develop a mIDH-specific radiotracer for use in PET (Positron Emission Tomography) or SPECT (Single Photon Emission Tomography) imaging of solid tumors. Olutasidenib, a mIDH1 inhibitor, was chosen as the basic structure for the development of this radiotracer due to its excellent inhibition capacity and selectivity for mIDH1, as well as its ability to cross the blood-brain barrier. Iodinated and fluorinated analogues of olutasidenib will be synthesized, and the most promising compounds will be radiolabeled with fluorine-18 or iodine-125, and the radioligand will be evaluated in vitro. Finally, the radiotracer will be evaluated in vivo in healthy mice before moving on to glioma and chondrosarcoma models for proof of concept. This work is being carried out in collaboration with the HZDR neuroradiopharmaceutical laboratory.