stent biorésorbable en Fer avec modification de surface par nanoparticules d'or - implantation sur un modèle de gros animal et monitoring in vivo par imagerie invasive de la résorption et de la biocompatibilité

Bioresorbable iron stent with surface modification by gold nanoparticles - implantation in a large animal model and in vivo monitoring of resorption and biocompatibility by invasive imaging

• Auteur / Autrice : Charles Roux
• Direction : Aymeric Rouchaud, Frédéric Clarencon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Physiologie et physiopathologie
• Date : Inscription en doctorat le 16/03/2022
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : XLIM
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : XLIM GBS Groupe Biologie-Santé

Mots clés

Mots clés libres

Stent

Biorésorbable

Animal

Imagerie

Stent

Bioresorbable

Animal

Imaging

Résumé

Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause mondiale de mortalité. Les angioplasties percutanées, comme montrées dans la figure 1, sont le traitement de références des sténoses coronariennes ou périphériques depuis 1977 avec Andreas Gruntzig qui réalisa la première dilatation. En 1985, Rousseau implantât le premier stent (Wallstent) en vasculaire périphérique puis en 1986 Puel au niveau coronaire. Cette nouvelle technique présentait l'avantage d'être mini-invasive et de réduire le risque de resténose comparativement à l'angioplastie simple. Le stent a pour objectif d'assurer la force radiaire et le support à la paroi artérielle pendant la période de cicatrisation de la plaque pendant 6 à 12 mois après son implantation. Au-delà de 1 an, les propriétés mécaniques du stent ne sont plus nécessaires et la présence du stent peut se compliquer d'effets secondaires tels que la resténose ou la thrombose tardive nécessitant un traitement antiagrégant à vie. Depuis la première génération de stent purement métalliques, présentant des caractéristiques mécaniques optimales (force radiaire) mais une biocompatibilité modérée, plusieurs générations de stents se sont succéder pour tenter d'allier ces deux qualités : stents à base d'alliage métallique puis stents métalliques à libération prolongée de principe actif. Malgré l'amélioration de la biocompatibilité des stents par l'introduction de nouveaux alliages (316S en acier inoxydable, alliage chrome/Cobalt) ou de stents actifs (inhibiteur de TOR) la biocompatibilité imparfaite du stent entraine un sur risque et une morbi-mortalité significative. Pour pallier cette problématique est nait en 2000 le concept de stent bio résorbable. Au-delà de 6 mois, la dégradation théorique du stent permettrait de s'affranchir du sur-risque sus-décrit. Après une première génération de stent actif bio-résorbable en poly-L-lactic acid ayant montré une bonne efficacité à 6 mois1 puis sur risque2 de thrombose au-delà d'un an, l'attention s'est portée sur de nouveaux constituants comme le magnésium (Mg) et le fer (Fe). Tous deux permettent d'obtenir des stents présentant des bonnes qualités mécaniques mais, le premier présente une résorption trop rapide (réduction significative de sa force radiaire en 1 mois)3 et le second une résorption trop lente (perte minime de masse à plus de 50 mois)4. De multiples solutions sont donc proposées pour adapter le rythme de corrosion de ces stents métalliques afin d'obtenir un délai de résorption optimal : alliages métalliques, modification de la microarchitecture, modification de surface5 et enfin revêtement du stent par des matières organiques ou inorganiques. Dans le cadre de l'ANR BIORESORB, portée par Yun Luo au sein de l'équipe du CNRS UMR 8601, est développé un stent en Fer, avec modification de surface et coating par nanoparticule d'or. L'or par galvanisation entraine une corrosion accélérée du Fer. Afin d'assurer une fixation stable des nanoparticules d'or, est utilisée un sel d'Aryldiazonium qui est un puissant agent de fonctionnalisation de surface pour les matériaux organiques et inorganiques. Ce nouveau type de stent, actuellement dans une phase de finalisation de son développement nécessite donc une validation de sa biocompatibilité, de son innocuité et de sa vitesse de corrosion ex vivo et in vivo. Sous la supervision du Pr Aymeric Rouchaud (Université de Limoges, laboratoire Xlim) et Du Pr Frédéric Clarençon (Université Pierre et Marie Curie, Laboratoire …) le Thésard mènera l'étude de la biocompatibilité et d'innocuité sur un modèle de petit animal, le New-Zeland Rabbit en implantant un stent BIORESORB ainsi qu'un stent de contrôle Cr/Cbt dans l'aorte sous-rénale. La résorption du stent, l'endothélialisation et le remodelage artériel seront monitorés (1 mois, 3 mois, 6 mois, 1 an, 2 ans) in vivo par plusieurs techniques d'imageries invasives : 1 - angiographie numérisé ; 2 - OCT ; 3 -micro- CT. La validation ex vivo, après sacrifices des animaux, sera assuré par l'équipe INSERM U1148 – équipe 3 dirigée par Graziela Pavon-Djavid. Cette première phase en cas de positivité sera suivie par une phase de développement et d'initiation d'un essai clinique sur l'humain pour la prise en charge de sténoses artérielles périphériques.

Cardiovascular diseases are the leading global cause of mortality. Percutaneous angioplasties, as shown in Figure 1, have been the standard treatment for coronary or peripheral stenoses since 1977, pioneered by Andreas Gruntzig who performed the first dilation. In 1985, Rousseau implanted the first stent (Wallstent) in peripheral vessels, followed by Puel in 1986 at the coronary level. This novel technique offered the advantage of being minimally invasive and reducing the risk of restenosis compared to simple angioplasty. The stent aims to provide radial strength and support to the arterial wall during the plaque healing period for 6 to 12 months after implantation. Beyond 1 year, the mechanical properties of the stent are no longer needed, and the presence of the stent can lead to complications such as late restenosis or thrombosis, requiring lifelong antiplatelet treatment. Since the first generation of purely metallic stents, which had optimal mechanical characteristics (radial strength) but moderate biocompatibility, several generations of stents have followed in an attempt to combine these two qualities: stents made of metallic alloys and then metallic stents with prolonged release of active substances. Despite the improvement in stent biocompatibility through the introduction of new alloys (316L stainless steel, chrome/cobalt alloy) or active stents (TOR inhibitor), the imperfect biocompatibility of the stent still leads to increased risk and significant morbidity and mortality. To address this issue, the concept of bioresorbable stents emerged in 2000. Beyond 6 months, the theoretical degradation of the stent would eliminate the aforementioned increased risk. After an initial generation of bioresorbable active stents made of poly-L-lactic acid, which showed good efficacy at 6 months but an increased risk of thrombosis beyond one year, attention turned to new materials such as magnesium (Mg) and iron (Fe). Both allow the creation of stents with good mechanical qualities, but the former exhibits too rapid resorption (significant reduction in radial strength within 1 month), and the latter presents overly slow resorption (minimal mass loss even after 50 months). Numerous solutions are proposed to adjust the corrosion rate of these metallic stents to achieve optimal resorption timing: metallic alloys, microarchitecture modification, surface alteration, and finally, coating the stent with organic or inorganic materials. Within the framework of the ANR BIORESORB project, led by Yun Luo in the CNRS UMR 8601 team, a Ferrous (iron) stent is being developed, with surface modification and coating using gold nanoparticles. Gold galvanization accelerates the corrosion of iron. To ensure stable fixation of gold nanoparticles, an Aryldiazonium salt is used, which is a powerful surface functionalization agent for both organic and inorganic materials. This new type of stent, currently in the final stages of development, requires validation of its biocompatibility, safety, and corrosion rate ex vivo and in vivo. Under the supervision of Prof. Aymeric Rouchaud (University of Limoges, Xlim laboratory) and Prof. Frédéric Clarençon (Pierre and Marie Curie University, Laboratory ), the Ph.D. candidate will conduct a study of biocompatibility and safety on a small animal model, the New Zealand Rabbit, by implanting a BIORESORB stent and a control Cr/Cbt stent in the sub-renal aorta. Stent resorption, endothelialization, and arterial remodeling will be monitored (1 month, 3 months, 6 months, 1 year, 2 years) in vivo using several invasive imaging techniques: 1 - digital angiography; 2 - OCT; 3 - micro-CT. Ex vivo validation, after animal sacrifices, will be conducted by the INSERM U1148 team – team 3 led by Graziela Pavon-Djavid. If this initial phase is successful, it will be followed by a development phase and the initiation of a clinical trial on humans for the management of peripheral arterial stenoses.