Robustesse des évaluations in silico de l'insertion et de la perméabilité membranaire: le cas de la peau

par Marving Martin

Projet de thèse en Biologie Chimie Santé mention Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie 

Sous la direction de Patrick Trouillas, Benjamin Chantemargue et de Pierre Marquet.

Thèses en préparation à Limoges , dans le cadre de Biologie, Chimie, Santé , en partenariat avec Pharmacologie & Transplantation (laboratoire) depuis le 19-02-2021 .


  • Résumé

    Contexte. La capacité à s'insérer dans ou à traverser une membrane biologique (perméation passive) est une étape pharmacologique clé pour comprendre les actions biologiques des xénobiotiques. Ceci est également vrai à des fins industrielles (i.e. applications pharmaceutiques, agroalimentaires et cosmétiques). Les méthodes expérimentales sont souvent coûteuses et ne fournissent que des informations fragmentaires sur ces interactions xénobiotiques-lipides et lipides-lipides. La composition lipidique est connue pour affecter significativement ces interactions et donc cette étape clé, indépendamment de la composition lipidique (c'est-à-dire des membranes biologiques classiques ou de la peau par exemple). Dans ce contexte, la simulation dynamique moléculaire (MD) est une alternative prometteuse pour décrire ces interactions à l'échelle atomique. Cependant, pour évaluer l'impact de la perméabilité, la MD manque toujours de méthodes standardisées et de corrélation avec les résultats expérimentaux. Il est également toujours difficile (à la fois expérimentalement et théoriquement) de rationaliser et de quantifier la perméation passive des xénobiotiques tout en fournissant des informations clés à des fins universitaires et industrielles. Objectifs. Cette thèse vise à (i) évaluer les méthodes et paramètres MD sur des modèles de membranes biologiques classiques (avec divers mélanges) et (ii) construire et valider des modèles in silico complexes de la couche cornée de la peau. Méthodes. Sachant que la composition des membranes affecte les propriétés mécaniques des bicouches lipidiques, nous avons l'intention de rationaliser la capacité in silico d'un grand nombre de xénobiotiques pertinents à s'insérer et à traverser les membranes biologiques et le stratum corneum. En outre, nous serons également en mesure de déchiffrer l'impact de ces xénobiotiques sur les membranes lipidiques. Toutes ces données seront mises en relation avec la littérature et les résultats expérimentaux fournis par les partenaires académiques et industriels. Ces résultats permettront de mettre en lumière les mécanismes d'action biologiques de ces xénobiotiques et d'aider les applications industrielles (par exemple, l'optimisation des formulations).

  • Titre traduit

    robustness of in silico evaluation of membrane insertion and permeability in the skin


  • Résumé

    Context. The capacity to insert in or cross through biological membrane (passive permeation) is a key pharmacological step to understand xenobiotics biological actions. This is also true for industrial purposes (i.e., pharmaceutical, agri-food and cosmetic applications). Experimental methods are often expensive and provide only fragmented informations about these xenobiotics-lipids and lipi-lipid interactions. Lipid composition is known to significantly affect these interactions and thus this key step, independently of the lipidic composition (that is of classical biological membranes or skin for instance). In this context, molecular dynamic simulation (MD) is a promising alternative to describe such interactions at an atomic scale. However to evaluate the permeability impact, MD still lack of standardize methods and correlation to experimental results. It is also still challenging (both experimentally and theoretically) to rationalize and quantify the passive permeation of xenobiotics while giving key informations for both academic and industrial purposes. Objectives. This thesis aims at (i) benchmarking MD methods and parameters on classical biological membranes models (with various mixtures) and (ii) building and validating complex in silico models of the skin's stratum corneum. Methods. Knowing that membrane composition affects the mechanical properties of the lipid bilayers, we intend to rationalize the in silico capacity of a large number of relevant xenobiotics to insert and cross biological membranes and stratum corneum. Furthermore, we will also be able to decipher the impact of these xenobiotics on lipid membranes. All these data will be linked to the litterature and experimental results given by academic and industrial partners. These results will shed the light on the biological mechanisms of actions of these xenobiotics and help industrial applications (e.g., optimize formulations).