Ciblage pharmacologique de la B-glucuronidase bactérienne du microbiote intestinal dans la prévention de l'entéropathie induite par l'acide mycophénolique

Pharmacological targeting of gut microbiome β-glucuronidase for preventing mycophenolate-induced-enteropathy

• Auteur / Autrice : Clarisse Brossier
• Direction : Pierre Marquet, Roland Lawson
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Pharmacologie, infectiologie et sciences du médicament
• Date : Inscription en doctorat le 31/08/2021
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacologie & Transplantation

Mots clés

Mots clés libres

Β-glucuronidase

Acide mycophénolique

Microbiote intestinal

Enteropathie

Transplantation

Β-glucuronidase

Mycophenolic acid

Intestinal microbiota

Enteropathy

Transplantation

Résumé

L'acide mycophénolique (MPA) est l'un des immunosuppresseurs les plus utilisés en transplantation d'organes solides, de moelle osseuse et dans les maladies auto-immunes. Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine-5'-monophosphate déshydrogénase 2 (IMPDH2). Une enzyme cruciale pour la synthèse de novo des nucléotides puriques dont les lymphocytes dépendent pour la biosynthèse de l'ADN. Par conséquent, le MPA exerce un effet cytostatique sur les lymphocytes T et B qui lui permet d'exercer son rôle d'immunosuppression. Le MPA peut être administré sous la forme d'une prodrogue (mycophénolate mofétil, MMF) ou d'un sel (mycophénolate sodique). Malheureusement, plus de 30 % des patients sous cet immunosuppresseur présentent une toxicité gastro-intestinale (nausées, diarrhées, ulcérations hémorragiques). Sur le plan histologique, les lésions sont caractérisées par une désorganisation architecturale de l'épithélium digestif. À ce jour, le seul traitement consiste en une réduction de la dose ou de la fréquence d'administration, voire un arrêt total du traitement, ce qui augmente considérablement le risque de perte du greffon. De récentes revues de la littérature ont mis en évidence le rôle central de la dysbiose intestinal dans le développement de ces lésions. En effet, le traitement au MMF induit des changements dans la diversité et la composition du microbiote intestinal qui conduisent à l'augmentation de bactérie ayant une activité enzymatique : la β-glucuronidase. Cette enzyme participe à la rétro-transformation du métabolite inactif hépatique : l'acide mycophénolique glucuronide (MPAG) en sa forme parentale active, le MPA. Le microbiote intestinal est ainsi à l'origine de la recirculation entéro-hépatique du MPA provoquant son exposition prolongée sur les cellules épithéliales intestinales et affectant leur homéostasie. Ce projet de thèse vise à (i) démontrer l'implication de l'accumulation du MPA libéré par l'activité β-glucuronidase bactérienne dans la toxicité gastro-intestinale (ii) d'évaluer le potentiel thérapeutique de l'inhibition pharmacologique de la β-glucuronidase bactérienne et (iii) d'identifier et de tester de nouvelles molécules candidates dans un modèle préclinique

Mycophenolic acid (MPA) is one of the most widely used immunosuppressants in solid organ and bone marrow transplantation and in autoimmune diseases. MPA is a potent, selective, non-competitive, and reversible inhibitor of inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 2 (IMPDH2), a crucial enzyme for the de novo synthesis of purine nucleotides on which lymphocytes depend for DNA biosynthesis. As a result, MPA exerts a cytostatic effect on T- and B-lymphocytes, enabling it to perform its immunosuppressive role. MPA can be administered as a prodrug (mycophenolate mofetil, MMF) or as a salt (mycophenolate sodium). Unfortunately, more than 30% of patients taking this immunosuppressant suffer gastrointestinal toxicity (nausea, diarrhea, bleeding ulcerations). Histologically, the lesions are characterized by architectural disorganization of the digestive epithelium. To date, the only treatment consists of reducing the dose or frequency of administration, or even stopping treatment altogether, which considerably increases the risk of graft loss. Recent advances in the literature have highlighted the central role of intestinal dysbiosis in the development of these lesions. MMF treatment induces changes in the diversity and composition of the intestinal microbiota, leading to an increase in bacteria with β-glucuronidase enzyme activity. This enzyme is involved in the retro-transformation of the hepatically inactive metabolite mycophenolic acid glucuronide (MPAG) into its active parent form, MPA. The intestinal microbiota is thus at the origin of enterohepatic recirculation of MPA, causing its prolonged exposure to intestinal epithelial cells and affecting their homeostasis. This thesis aims to (i) demonstrate the involvement of the accumulation of MPA released by bacterial β-glucuronidase activity in gastrointestinal toxicity (ii) evaluate the therapeutic potential of pharmacological inhibition of bacterial β-glucuronidase and (iii) identify and test new candidate molecules in a preclinical model.