La métallation de peptides antimicrobiens synthétiques, une agrafe réversible originale pour concevoir un nouveau type de prodrogue

Metalation of synthetic anti-microbial peptides, a reversible stapling strategy towards a new kind of prodrug

• Auteur / Autrice : Jibao Zhu
• Direction : Valérie Alezra
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 20/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Peptide antimicrobien

Complexe organométallique

Acide aminé

Photocatalyse redox

Couplage pallado-catalysé

Anti-microbial peptide

Organometallic complex

Amino acid

Photoredox catalysis

Organopalladium coupling

Résumé

Au cours des dernières décennies, de nombreux antibiotiques ont été découverts et mis sur le marché et les industries pharmaceutiques ont réduit leurs efforts de recherche dans ce domaine. Cependant, en raison de l'utilisation intensive de ces antibiotiques, de nombreuses bactéries ont développé des résistances, créant ainsi un problème de santé publique majeur pour les prochaines générations. Il est donc important de chercher de nouveaux traitements anti-infectieux et les peptides antimicrobiens (AMPs), puissants antibiotiques à large spectre, sont des candidats très prometteurs pour pallier ce problème. Grâce à leur cationicité et à leur caractère amphipathique, ces peptides détruisent la membrane cellulaire des bactéries et ce mode d'action particulier n'induit que peu de phénomènes de résistance. Parmi eux, la Temporine L (TL – peptide structuré en hélice alpha) et la Gramicidine S (GS – cyclodecapeptide structuré en feuillet beta) sont des antibiotiques puissants mais avec également une forte activité hémolytique, voire une faible stabilité protéique (pour la TL). Le but de ce projet est de concevoir de nouveaux analogues métallés de la TL ou de la GS pour modifier leurs propriétés et obtenir ainsi des pro-drogues d'un nouveau genre et accéder à des antibiotiques efficaces et originaux. Les objectifs sont donc de mettre au point la synthèse d'acides aminés énantiopurs présentant un groupement hétéroaromatique pour la coordination de métaux, d'incorporer ceux-ci dans la TL ou la GS à des positions stratégiques et de tester les activités antibactériennes et hémolytiques de ces peptides, en présence ou non de métaux. Ce projet regroupe deux équipes du même institut de l'Université Paris-Saclay, l'ICMMO et une équipe localisée en Chine (Jiangxi University of Chinese Medicine – collaboration déjà active sur ce sujet) qui possèdent des compétences complémentaires en synthèse asymétrique, complexation de métaux, synthèse peptidique et tests d'activité biologique.

Over the last few decades, many antibiotics have been discovered and brought to market. As a result, the pharmaceutical industries have reduced their research efforts in this area. However, due to the intensive use of these antibiotics, many bacteria have developed resistance, creating a major public health problem for future generations. Therefore, it is important to look for new anti-infective treatments and antimicrobial peptides (AMPs), potent broad-spectrum antibiotics, are very promising candidates to address this problem. Thanks to their cationicity and amphipathic character, these peptides destroy the bacterial cell membrane and this particular mode of action induces few resistance phenomena. Among them, alpha-helical Temporin L (TL) and beta-sheeted Gramicidin S (GS) are powerful antibiotics but with also a strong haemolytic activity and even a low protein stability (for TL). The aim of this project is to design new metalated analogues of TL or GS in order to modify their properties and thus obtain new types of pro-drugs and access to effective and original antibiotics. The objectives are therefore to develop the synthesis of enantiopure amino acids with a heteroaromatic group for the coordination of metals, to incorporate these into TL or GS at strategic positions and to test the antibacterial and haemolytic activities of these peptides, in the presence or absence of metals. This project brings together two teams from the same institute of the University of Paris-Saclay, ICMMO and a team located in China (Jiangxi University of Chinese Medicine) which have complementary skills in asymmetric synthesis, metal complexation, peptide synthesis and biological activity tests. There is already an active collaboration on the synthesis and study of GS analogues and bioactive peptides between the project coordinator and the scientific leader in China.