Activation immunitaire précoce et autophagie : quelles conséquences sur la survenue de troubles neurodéveloppementaux ?

Early immune activation and autophagy: what consequences on the occurrence of neurodevelopmental disorders?

• Auteur / Autrice : Alexandra Chretien
• Direction : Guillemette Crepeaux, Marika Nosten-bertrand
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neuroscience
• Date : Inscription en doctorat le 01/03/2023
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe RELAIX - Biologie du système neuromusculaire

Mots clés

Mots clés libres

Activation immunitaire

Neurodévelopement

Autophagie

Tsa

Immune activation

Neurodevelopment

Autophagy

Asd

Résumé

Le présent projet vise à déterminer, chez l'Homme et sur un modèle murin, les liens entre la survenue de troubles du spectre autistique (TSA) (prévalence 1 enfant sur 36 selon les derniers chiffres publiés, Maenner et al., 2023) et les facteurs de risques suivants : (i) une déficience génétique du processus autophagique, impliquée notamment dans la réponse immunitaire de l'individu (Levine et al., 2011) ainsi que dans des étapes clés du développement cérébral en période périnatale, comme l'élagage synaptique, perturbé dans le cas de troubles neurodéveloppementaux (Dere et al., 2014 ; Tang et al., 2014 ; Kim et al., 2017) ; (ii) une activation immunitaire précoce et un statut pro-inflammatoire marqué, décrits comme d'importance capitale dans le développement du système nerveux central de l'enfant (Edmiston et al., 2017 ; Siniscalco et al., 2018) ; (iii) une exposition précoce à des composants environnementaux. En effet de plus en plus d'études mettent en avant le rôle de facteurs environnementaux, dont un paradigme d'interaction « gène-environnement » dans la très forte augmentation du nombre de cas de TSA ces dernières décennies (Markram et al., 2007; Moosa et al., 2018). Le projet de thèse sera composé de deux parties : (i) une partie expérimentale réalisée sur un modèle murin permettra de modéliser une activation précoce du système immunitaire en période périnatale chez des animaux génétiquement déficient pour l'autophagie (souris Irgm1-/- issues du groupe de GA Taylor à l'université de Duke). Nous réaliserons en particulier : (i) une caractérisation phénotypique complète des animaux, en termes de développement sensoriel et locomoteur, de comportement individuel (activité, anxiété, stéréotypie) et social, de capacités cognitives et de communication ; (ii) une évaluation de marqueurs de développement et d'inflammation du système nerveux central ; (iii) une évaluation des réponses inflammatoires et autophagiques suite à une exposition précoce à des composés environnementaux pro-inflammatoires. (ii) une partie clinique, impliquant des patients atteints de TSA et des contrôles sains. Nous évaluerons notamment : (i) la présence de polymorphismes sur les gènes impliqués dans l'autophagie ; (ii) les capacités fonctionnelles de ce processus cellulaire en présence des variants génétiques identifiés ; (iii) le statut inflammatoire ; (iv) la réponse autophagique et le fonctionnement mitochondrial ; (v) une mesure de l'exposition environnementale à des composés pro-inflammatoires au cours de leurs premiers mois de vie. De telles approches fourniront une analyse intégrée des composants dysimmuns et examineront les associations entre une déficience de l'autophagie, les signatures immunitaires et autophagiques, l'exposition environnementale et les critères cliniques, y compris ceux de la gravité de la maladie. Ainsi, par une approche multidisciplinaire, ce projet collaboratif axé sur l'étude des aspects immunitaires des troubles psychiatriques, un nouveau domaine émergent, permettra in fine d'étudier les mécanismes du neuro-développement typique et de l'autisme, l'identification de biomarqueurs utiles au diagnostic précoce et celle de potentielles cibles thérapeutiques, ainsi qu'une réflexion sur des stratégies de prévention dans l'autisme.

This project aims to determine, in humans and on a mouse model, the links between the occurrence of autism spectrum disorders (ASD) (prevalence 1 in 36 children according to the latest published data, Maenner et al., 2023) and the following risk factors: (i) a genetic deficiency in the autophagic process, involved in particular in the individual's immune response (Levine et al., 2011) as well as in key stages of cerebral development in the perinatal period, such as synaptic pruning, disrupted in the cases of neurodevelopmental disorders (Dere et al., 2014; Tang et al., 2014; Kim et al., 2017); (ii) early immune activation and a marked pro-inflammatory status, described as crucially important in the development of the central nervous system in children (Edmiston et al., 2017; Siniscalco et al., 2018); (iii) early exposure to environmental components. Indeed, more and more studies highlight the role of environmental factors, including a "gene-environment" interaction paradigm in the very strong increase in the number of ASD cases in recent decades (Markram et al., 2007 Moosa et al., 2018). The thesis project will consist of two parts: (i) an experimental part carried out on a mouse model will make it possible to model an early activation of the immune system in the perinatal period in animals genetically deficient for autophagy (Irgm1-/- mice from the group of GA Taylor at Duke University ). In particular, we will carry out: (i) a complete phenotypic characterization of the animals, in terms of sensory and locomotor development, individual (activity, anxiety, stereotypy) and social behavior, cognitive and communication capacities; (ii) evaluation of central nervous system developmental and inflammatory markers; (iii) an evaluation of inflammatory and autophagic responses following early exposure to pro-inflammatory environmental compounds. (ii) a clinical part, involving patients with ASD and healthy controls. In particular, we will assess: (i) the presence of polymorphisms in the genes involved in autophagy; (ii) the functional capacities of this cellular process in the presence of the identified genetic variants; (iii) inflammatory status; (iv) autophagic response and mitochondrial function; (v) a measure of environmental exposure to pro-inflammatory compounds during their first months of life. Such approaches will provide an integrated analysis of dysimmune components and examine associations between impaired autophagy, immune and autophagic signatures, environmental exposure, and clinical endpoints, including disease severity. Thus, through a multidisciplinary approach, this collaborative project focused on the study of the immune aspects of psychiatric disorders, a new emerging field, will ultimately make it possible to study the mechanisms of typical neurodevelopment and autism, the identification of biomarkers useful for early diagnosis and that of potential therapeutic targets, as well as a reflection on prevention strategies in autism.