La protection des télomère au cours du developpement

Telomere protection during early development

• Auteur / Autrice : Thi Hai Yen Huynh
• Direction : Jerome Dejardin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 15/11/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGH - Institut de Génétique Humaine
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biologie des Séquences Répétées

Mots clés

Mots clés libres

Télomère

Organisation 3D du genome

Chromatine

Developpement

Instabilite des genomes

Biologie moléculaire

Genome Instability

Telomere

Development

Chromatin

3D genome organization

Molecular Biology

Résumé

Les télomères des mammifères sont composés d'ADN répété, auquel se lie spécifiquement un ensemble de facteurs dédiés, appelés Shelterines. Les Shelterines régulent la réplication des télomères, contrôlent leurs taille et, surtout, assurent leur protection. TRF2 est une Shelterine qui se lie spécifiquement à l'ADN télomérique. TRF2 est impliqué dans la formation de la boucle des télomères (T-loop), une structure terminale cruciale. Cette structure empêche les télomères d'être reconnus comme des cassures double-brin et d'être fusionnés de manière aberrante par des activités de réparation de type NHEJ. Ainsi, en l'absence de TRF2, les télomères sont anormalement fusionnés, ce qui conduit à des spectaculaires ''trains'' de chromosomes. La manière dont TRF2 forme la boucle en T n'est que partiellement comprise, mais TRF2 est considéré comme un composant télomérique essentiel, nécessaire pour protéger les télomères dans tous les tissus. Cependant, des travaux récents ont montré que TRF2, bien que présent sur les télomères, n'est pas nécessaire pour leur protection et la formation des T-loops au cours du développement précoce. Ce résultat surprenant suggère que d'autres facteurs/mécanismes sont impliqués dans la protection des télomères dans ces contextes. Grâce à des approches in vivo et in vitro, l'équipe de Dejardin a identifié un mécanisme de protection des télomères agissant dans les cellules pluripotentes. Les télomères étant des contrôleurs clés du potentiel de réplication cellulaire et de la stabilité des chromosomes, il est essentiel de comprendre les mécanismes de leur protection, car cela pourrait conduire à des avancées dans le domaine du cancer ou de la thérapie anti-âge.

Telomeres in mammals are composed of repeated DNA, to which a set of dedicated factors, called Shelterins, specifically bind. Shelterins regulate telomere replication, control telomere size and, most importantly, ensure telomere protection. Telomeric repeat-binding factor 2 (TRF2) is a Shelterin that specifically binds to telomeric DNA. TRF2 is involved in the formation of the telomere loop (T-loop), a crucial terminal structure. This structure prevents telomeres from being recognized as double-strand breaks and aberrantly fused by NHEJ-like repair activities. Thus, in the absence of TRF2, telomeres are abnormally fused leading to spectacular ''trains'' of chromosomes. How TRF2 forms the T-loop is only partially understood, but TRF2 is considered an essential telomeric component, required to protect telomeres in all tissues. However, recent work has shown that TRF2, although present on telomeres, is not required for their protection and the formation of T-loops during early development. This surprising result suggests that other factors/mechanisms are involved in telomere protection in these contexts. With in vivo and in vitro approaches, the Dejardin team identified a mechanism of telomere protection acting in pluripotent cells. As telomeres are key controllers of cell replication potential and chromosome stability, it is essential to understand the mechanisms of their protection, as this could lead to advances in cancer or anti-aging therapy.