Neuroprotection d'une supplémentation en polyphénols via la modulation du métabolisme énergétique cérébral

Neuroprotection of polyphenol supplementation via the modulation of the brain energetic metabolism.

• Auteur / Autrice : Pierre Goudeneche
• Direction : Hélène Roumes rodriguez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Inscription en doctorat le 13/02/2023
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Résonnance Magnétique des Systèmes Biologiques
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : MetaPat

Mots clés

Mots clés libres

Neuroprotection

Polyphénols

Métabolisme énergétique cérébral

Neuroprotection

Polyphénols

Brain energetic metabolism

Résumé

L'hypoxie-ischémie néonatale (HI) est la deuxième cause de décès néonatal dans le monde derrière les complications liées aux naissances prématurées et une cause majeure d'incapacité chronique chez les nouveau-nés à terme (1-6 ‰ naissances). Elle est caractérisée par une diminution du débit sanguin, responsable d'un déficit d'apport en O2 et en substrats énergétiques au niveau du cerveau du nouveau-né. Malgré les progrès des soins intensifs, environ 20 % de ces enfants meurent pendant la période néonatale et 25 % supplémentaires présentent des déficits moteurs et cognitifs irréversibles. Dans un tel contexte, le seul traitement thérapeutique consiste en une hypothermie modérée qui doit commencer dans les 6 heures post-HI. Cette procédure standard de soins n'est pas suffisamment satisfaisante puisque près de 50 % des nourrissons n'y répondent pas. Aucun traitement pharmacologique n'existe à l'heure actuelle, rendant impératif le développement de nouvelles stratégies neuroprotectrices pour inverser / prévenir les séquelles HI néonatales. Plusieurs études ont montré que les habitudes nutritionnelles de la mère pouvaient avoir des répercussions, notamment sur la sévérité de l'HI néonatale. Dans ce contexte, notre équipe a très récemment mis en évidence, chez le rat, qu'une supplémentation maternelle en resvératrol (un polyphénol contenu en grande quantité dans le raisin, à des concentrations nutritionnelles) était neuroprotectrice dans le cadre de l'HI en (i) diminuant les volumes lésionnels, (ii) diminuant la sévérité de l'œdème cytotoxique, (iii) en stimulant le métabolisme énergétique cérébral des ratons. L'ensemble de ces propriétés neuroprotectrices a mené à la préservation des fonctions congnitivo sensorimotrices de la descendance ayant subi un accident d'HI. De plus, nos travaux ont montré, qu'une supplémentation maternelle en picéatannol (un analogue du resvératrol contenu dans les fruits de la passion, présentant une meilleure biodisponibilité que le resvératrol) était encore plus neuroprotectrice que la supplémentation en resvératrol. La mise en évidence d'un lien entre la biodisponibilité des composés phénoliques et les effets neuroprotecteurs de la supplémentation maternelle nous a conduits à tester les effets d'une supplémentation avec un cocktail polyphénolique (composé de resvératrol, de ptérostilbène et de viniférine ; tous trois extraits de manière verte et écodurable). La synergie des différents composés du cocktail a encore amélioré la neuroprotection chez les ratons ayant subi une HI. Au vu de ces excellents résultats, l'équipe, en collaboration avec une entreprise experte dans le développement de nutriments actifs projette de développer un complément alimentaire, neuroprotecteur pour le bébé, ciblant les femmes enceintes. C'est dans ce contexte Mots clés - Keywords que le projet de thèse s'inscrit. La détermination du meilleur cocktail polyphénolique (composés et doses) sera établie, sur le modèle d'HI néonatale, chez le rat. La neuroprotection des supplémentations maternelles sera évaluée par différentes techniques complémentaires, de l'échelle du génome à l'échelle l'organisme (RNA-seq, protéomique, IRM (anatomique, de diffusion, fonctionnelle), tests de comportement (moteurs, sensitifs, mémoire, anxiété, dépression)). L'ensemble de ces données, ainsi que la collaboration avec l'entreprise spécialisée dans l'élaboration de nutriments actifs, permettront de développer un complément alimentaire ciblant les femmes enceintes.

Neonatal hypoxia-ischémia is the second cause of neonatal death in the world behind complications from premature births and a major cause of chronic disability in term infants (1-6‰ births). It is characterized by a decrease in blood flow, responsible for a deficit in the supply of O2 and energy substrates, in the brain of the newborn. Despite advances in intensive care, around 20% of these children die during the neonatal period and an additional 25% have irreversible motor and cognitive deficits. In such a context, the only therapeutic treatment consists of moderate hypothermia, which must begin within 6 hours post-HI. This standard care procedure is not sufficiently since almost 50% of babies do not respond to it. No pharmacological treatment currently exists, making it imperative to develop new neuroprotective strategies to reverse / prevent neonatal HI sequelae. Several studies have shown that the mother's nutritional habits can have an impact, especially on the severity of neonatal HI. In this context, our team very recently demonstrated, in rats, that maternal supplementation at nutritional concentrations with resveratrol (a polyphenol contained in large quantities in grapes) was neuroprotective in the context of HI by (i) reducing lesion volumes, (ii) reducing the severity of cytotoxic edema, (iii) stimulating the energy metabolism of the pups in the brain. All of these neuroprotective properties have led to the preservation of the congnitive-sensorimotor functions of the offspring, which underwent an HI event. In addition, our work has shown that maternal piceatannol supplementation (a resveratrol analogue found in passion fruit, exhibiting better bioavailability than resveratrol) was even more neuroprotective than resveratrol supplementation. The link between the bioavailability of phenolic compounds and the neuroprotective effects of maternal supplementation led us to test the effects of supplementation with a polyphenolic cocktail (composed of resveratrol, pterostilbene and e-viniferine; all three extracted in a green and eco-sustainable way). The synergy of the various compounds of the cocktail further improved neuroprotection in the pups having undergone HI. In view of these excellent results, the team, in collaboration with a company expert in the development of active nutrients, projects to develop a food supplement, neuroprotective for the baby, targeting pregnant women. It is in this context that the thesis project fits. Determination of the best polyphenolic cocktail (compounds and doses) will be established, on the neonatal HI model, in rats. The neuroprotection of maternal supplements will be evaluated by different complementary techniques, from the genome to the organism scale (RNA-seq, proteomics, MRI (anatomical, diffusion, functional), behavior tests (motor, sensory, memory, anxiety, depression)). All of this data, as well as the collaboration with the company specializing in the elaboration of active nutrients, will make it possible to develop a dietary supplement targeting pregnant women.