Nanomatériaux de morphologie contrôlée pour comprendre la couronne protéique

Morphology-controlled nanomaterials to understand protein corona

• Auteur / Autrice : Hiba Khelifa
• Direction : Kawthar Bouchemal
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche de Chimie Paris
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie Organométallique et Catalyse de Polymérisation (COCP)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École nationale supérieure de chimie (Paris)

Mots clés

Mots clés libres

Nanomatériaux

Morphologie

Couronne protéique

Nanomaterials

Morphology

Protein corona

Résumé

Ces dernières années ont été marquées par un impact puissant des nanomatériaux (NM) dans le domaine biomédical. Cela a conduit les chercheurs à concevoir une pléthore de NM ayant différentes propriétés, souvent sans anticiper la complexité de leurs comportements in vivo. En effet, suite à une exposition à des fluides biologiques, les NM ayant une identité synthétique donnée acquièrent immédiatement une nouvelle identité car des milliers de protéines sanguines se lient à sa surface conduisant à la formation d'une couronne protéique. Cette identité biologique modifie les propriétés des NM et affecte de manière critique leur devenir biologique. Parmi les critères définissant l'identité synthétique, la morphologie a été plus récemment considérée comme un paramètre clé pour contrôler les comportements in vivo des NM. Néanmoins, la connaissance et la compréhension des mécanismes fondamentaux régissant la cinétique, la composition et la conformation des protéines adsorbées sur des NM de morphologie non sphérique ont été très peu explorées. L'hypothèse du projet est que la morphologie des NM aura un impact significatif sur la composition et la conformation de la couronne protéique et, par conséquent, sur leur comportement biologique Dans ce contexte, ce projet a deux objectifs principaux : -comprendre les mécanismes fondamentaux régissant la cinétique, la composition et la conformation des protéines adsorbées à la surface des NM avec une morphologie non-sphérique. De nouveaux paramètres tels que la forme, le rayon de courbure et la présence d'angles plus ou moins pointus des NM composés de polymères et de polysaccharides seront considérés pour la première fois - étudier les conséquences biologiques de la couronne protéique formée sur des NM de morphologie contrôlée. Comprendre si la morphologie des NM a un impact sur la couronne protéique et les comportements biologiques nécessite des outils technologiques robustes pour fabriquer des NM avec des propriétés contrôlées. Non seulement en modifiant la morphologie des NM, mais aussi les dimensions, les propriétés de surface et les propriétés mécaniques, car ces paramètres sont interconnectés. Cette stratégie offre un aperçu des paramètres les plus importants impliqués dans la formation de la couronne protéique et permettra une prédiction précise du devenir in vivo des NM menant à leur conception rationnelle. Cependant, fabriquer des NM avec un contrôle simultané de ces paramètres représente un challenge considérable dans le domaine des nanotechnologies. Malheureusement, les technologies disponibles n'ont pas réussi à résoudre ces problèmes. Dans ce contexte, l'équipe d'accueil de la thèse de doctorat a développé des approches complémentaires basées sur l'auto-assemblage supramoléculaire, la déformation physique des NM et la lithographie électronique pour concevoir des NM contrôlés par la morphologie et ayant une identité synthétique spécifique. Après des caractérisations de la couronne protéique des évaluations biologiques et toxicologiques seront menées in vitro et in vivo.

Since the 1970's, nanomaterials (NM) have had a powerful impact on biomedical applications such as imaging, diagnosis, drug delivery and targeting. This had led researchers to design a myriad of different NM classes without anticipating the complexity of their behaviors in vivo. Indeed, following exposure to biological fluids NM with a synthetic identity immediately acquire a new identity because thousands of blood proteins will competitively bind to NM surface leading to the formation of a protein corona. This biological identity completely changes NM properties and critically affects biological outcomes. Among criteria defining synthetic identity, NM morphology was more recently considered as a key attribute to control in vivo behaviors. Nevertheless, knowledge and understanding of the fundamental mechanisms governing kinetics, composition and conformation of proteins adsorbed on NM with non-spherical morphology have been under-studied. In this context, the CoroNa proposal has two main objectives: (i) understanding fundamental mechanisms governing kinetics, composition and conformation of protein corona on the surface of NM with specific morphology. Novel parameters such as shape, curvature radius and the sharpness of the angles of NM composed of polymers and polysaccharides will be considered for the first time, (ii) investigating the biological outcomes of protein corona formed on morphology-controlled NM. Understanding whether NM morphology impacts protein corona and in vivo behaviours requires robust technological tools to manufacture NM with controlled properties. Not only by handling NM morphology, but also 3D dimensions, surface properties and mechanical behaviours, because those parameters are interconnected. This strategy offers insights on the most important parameters involved in the protein corona and will allow accurate prediction of the in vivo fate of NM leading to their rational design. However, manufacturing NM with a simultaneous control of those parameters represents one of the most important challenges for the scientific community in the nanotechnology field. Unfortunately, available technologies have failed to address those issues. In this context, the COCP team developed complementary approaches based on supramolecular self-assembly, physical deformation of NM and electron beam lithography to design morphology-controlled NM with specific synthetic identity. After careful qualitative and quantitative characterizations of the protein corona, the parallelism between complement anaphylatoxin production and severity of physiological changes caused by the morphology-controlled NM will be investigated. Then, the impact of NM morphology on pharmacokinetics, biodistribution, cell uptake and toxicity will be studied. This project is timely, translational and multidisciplinary. It crosses boundaries between polymer chemistry, nanotechnology, biological evaluations and mathematical modelling. This investigation will fill a void of fundamental scientific knowledge by understanding the mechanisms governing kinetics, composition and conformation of protein corona on non-spherical NM.