Nanoparticules pour combattre des infections intracellulaires

Engineered nanoparticles to fight intracellular infections

• Auteur / Autrice : Jesus Alfredo Godinez leon
• Direction : Ruxandra Gref
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nanomédecine et Biophotonique (Nanobio)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Nanoparticule

Libération de la molécule

Antibiotique

Cyclodextrine

Plga

Nanoparticle

Drug delivery

Antibiotic

Cyclodextrin

Plga

Résumé

La tuberculose, causée par l'agent pathogène Mycobacterium tuberculosis, constitue l'une des maladies infectieuses les plus létales qui soient, avec près de 10 millions de nouveaux cas chaque année dans le monde. Le traitement de référence actuel repose sur l'emploi de quatre principes actifs, à administrer par voie orale pour une période de six mois. Cependant, plusieurs facteurs (le manque d'observance du patient, la variabilité inter-individuelle de réponse au traitement, et le mode de vie intracellulaire de Mycobacterium tuberculosis) ont conduit à l'émergence de souches multi-résistantes aux antibiotiques, ce qui pose un grave problème de santé publique. En effet, Mycobacterium tuberculosis est capable de détourner les défenses de l'hôte à son propre profit en infectant divers types cellulaires phagocytaires, en particulier les macrophages alvéolaires. Compte tenu du mode de vie intracellulaire de Mycobacterium tuberculosis, nous envisageons de mettre au point des nanoparticules multifonctionnelles capables de s'internaliser dans des cellules infectées afin de délivrer leur contenu en médicament au plus près de leur cible, Mycobacterium tuberculosis. Comme un cheval de Troie, ces nanoparticules permettent de faire pénétrer des molécules actives au sein des cellules infectées. Cette stratégie devrait avoir des effets bénéfiques pour le patient : réduire les doses et les effets secondaires, améliorer l'observance et réduire le coût du traitement. Afin d'étudier de manière approfondie les mécanismes d'internalisation cellulaire, nous envisageons de mettre au point à l'ISMO un modèle de macrophages alvéolaires (qui pourront être infectées avec S. aureus comme pathogène modèle manipulable à l'ISMO). Les études seront faites également dans des conditions hypoxiques, modèles 2D et 3D. Enfin, la surface des particules sera modifiée afin de maximiser les interactions avec les cellules infectées. Ce projet interdisciplinaire s'effectuera en étroite collaboration entre l'équipe NanoBio de l'ISMO et L'Institut Pasteur de Lille. Le candidat aura l'opportunité de synthétiser des nanoparticules biodégradables, d'incorporer des molécules actives à effet synergique et d'étudier leur efficacité in vitro et in vivo.

Tuberculosis, caused by the pathogen Mycobacterium tuberculosis, is one of the deadliest infectious diseases, with nearly 10 million new cases each year worldwide. The current reference treatment is based on the use of four active ingredients, to be administered orally for a period of six months. However, several factors (lack of patient compliance, inter-individual variability in response to the treatment, and the intracellular lifestyle of Mycobacterium tuberculosis) have led to the emergence of strains that are multi-resistant to antibiotics, which raises a serious public health problem. Indeed, Mycobacterium tuberculosis is able to hijack host defenses to its own advantage by infecting various phagocytic cell types, in particular alveolar macrophages. Given the intracellular lifestyle of Mycobacterium tuberculosis, we plan to develop multifunctional nanoparticles capable of internalizing in infected cells in order to deliver their drug content as close as possible to their target, Mycobacterium tuberculosis. Like a Trojan horse, these nanoparticles would allow active molecules to penetrate into infected cells. This strategy should have beneficial effects for the patient: reduce doses and side effects, improve compliance and reduce the cost of treatment. In order to study in depth the mechanisms of cellular internalization, we plan to develop at ISMO a model of alveolar macrophages (which could be infected with S. aureus as a model pathogen that can be manipulated at ISMO). The studies will also be performed in hypoxic conditions, 2D and 3D models. The surface of the nanoparticles will be engineered to maximize their interactions with the infected cells. This interdisciplinary project will be carried out in close collaboration between the ISMO NanoBio team and the Institut Pasteur de Lille. The candidate will have the opportunity to synthesize biodegradable nanoparticles, incorporate active molecules with synergistic effect and study their effectiveness both in vitro and in vivo.