Microfluidic-assisted synthesis and structural analysis of mesoporous ZnO microcapsules with a controlled porosity for drug delivery applications.

• Auteur / Autrice : Qisheng Xu
• Direction : Abdel El abed
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Physique
• Date : Inscription en doctorat le 19/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Electrical, optical, bio-physics and engineering
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Lumière, Matière et Interfaces
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Ecole Normale Supérieure Paris-Saclay

Mots clés

Mots clés libres

Microgouttes

Microcapsule

Transport de masse

Microfluidique

Vecteurs de médicaments

Microfluidics

Mass transport

Microdroplets

Microcapsules

Drug delivery

Résumé

La fabrication de microcapsules mésoporeuses avec une taille de particule hautement contrôlée, de l'ordre du micromètre, représente un défi majeur dans de nombreux domaines de recherche universitaires et industriels, notamment pour le développement de systèmes intelligents d'administration de médicaments avec une charge et une libération bien contrôlées de molécules (bio)actives. De nombreuses études basées sur les méthodes d'évaporation ou de diffusion de solvants ont été développées au cours des deux dernières décennies afin de contrôler la taille des particules, qui se situe souvent à une échelle inférieure au micromètre. La microfluidique basée sur les gouttelettes s'est avérée au cours de la dernière décennie un outil puissant pour produire des microsphères solides de silice hautement monodisperses et mésoporeuses dont la taille est contrôlable à l'échelle du micromètre. Nous avons montré récemment qu'un meilleur contrôle de la diffusion du sol précurseur de la silice dans une phase d'huile perfluorée environnante pendant le processus de formation de la silice permet la formation de microcapsules de silice mésoporeuse hautement monodisperses d'un diamètre de l'ordre de 10 um [1]. Nous avons appliqué une procédure similaire pour produire des microcapsules hautement monodisperses en ZnO selon un processus d'agrégation auto-organisé (méso-cristallisation) de nanoparticules de ZnO, qui sont dispersées à l'intérieur de gouttelettes individuelles et utilisées comme unités de construction (précurseurs) de l'enveloppe de la microcapsule [2]. L'utilisation de nanocristaux de ZnO comme unités de construction pour les microsystèmes d'administration intelligents présente de nombreux avantages, tels que la biocompatibilité, une bonne stabilité chimique et un faible coût. Ce qui est plus intéressant pour notre projet, c'est qu'ils possèdent un moment dipolaire intrinsèque significatif dû aux plans alternés des ions Z2+ chargés positivement et des ions O2- chargés négativement. La charge électrique de surface portée par les nanoparticules de construction joue donc un rôle critique dans le processus de mésocristallisation pour la formation des microcapsules. Elle est également à l'origine des caractéristiques remarquables des structures ZnO, telles que la piézoélectricité, la génération de seconde harmonique ou la ferroélectricité. Il est intéressant de noter que, dans le cadre de notre projet, la porosité de l'enveloppe des microcapsules dépend aussi fortement de l'interaction électrostatique entre les unités de construction des nanoparticules de ZnO, qui peut donc être réglée soit par un écran, soit par un renforcement de cette interaction. Nous visons à utiliser ces microcapsules comme des vecteurs intelligents dans les applications d'administration de médicaments. La libération de médicaments peut être contrôlée à distance par une diffusion lente de molécules chargées à partir du milieu environnant ou par l'application d'un champ électrique externe. Notre approche microfluidique pour la synthèse de microcapsules hautement monodispersées permet de mieux contrôler l'auto-assemblage des nanoparticules polaires de ZnO et les interactions charge-charge entre les nanoparticules colloïdales et de s'étendre jusqu'à l'échelle microscopique. Par conséquent, nous utiliserons une approche microfluidique basée sur les gouttelettes à l'ENS Paris Saclay pour produire et contrôler les propriétés de surface de ces microsphères de ZnO hautement monodisperses à partir de microgouttelettes monodisperses bien contrôlées constituées d'une dispersion de nanocristaux de ZnO ou d'un mélange de nanocristaux de ZnO et de différents types de molécules chargées. Cette technique permet non seulement de contrôler la taille et le contenu des modèles de gouttelettes, mais aussi la charge électrique superficielle globale des unités de construction des nanoparticules, leur orientation et leur organisation à la surface des microcapsules. Ce contrôle peut être obtenu, par exemple, en modifiant la tension interfaciale à l'interface gouttelettes/huile, en ajoutant des molécules chargées (ou des colorants) qui s'adsorbent à la surface des nanoparticules, ou la charge électrique portée par les molécules du tensioactif, qui est généralement utilisé pour stabiliser les gouttelettes contre une fusion incontrôlée [3]. Par conséquent, les microcapsules de ZnO telles que synthétisées peuvent présenter une charge positive, négative ou nulle à leur surface. Par exemple, nous avons observé pour la première fois l'organisation de microgouttelettes liquides dans un réseau carré, ce qui démontre sans ambiguïté une organisation polaire des nanocristaux de ZnO à la surface des microgouttelettes. Un accent particulier sera mis au cours de ce projet afin de comprendre la relation entre la structure, la porosité, la taille et la polarité des microcapsules tout en faisant varier différents paramètres, tels que les charges électriques portées par les espèces confinées dans les gouttelettes, la concentration des nanoparticules de ZnO, la taille des gouttelettes initiales, le pH, le champ électrique externe, la chaleur, etc. La structure et les propriétés de surface des microcapsules seront étudiées à l'aide de différentes techniques telles que la microscopie électronique à balayage, la diffraction des rayons X, la microscopie confocale et les mesures de l'angle de contact. Enfin, le processus de transport des espèces chargées sera étudié expérimentalement et numériquement. [1] N. Bchellaoui, Z. Hayat, M. Mami, R. Dorbez-Sridi, and A. I. El Abed, “Microfluidic assisted Formation of Highly Monodisperse and Mesoporous Silica Soft Microcapsules,” Scientific Reports 7, 16326 (2017). [2] N. Ghifari, A. Chahboun and A. El Abed, 'One-Step Synthesis of Highly Monodisperse ZnO Core-Shell Microspheres in Microfluidic Devices', IEEE Xplore, ICTON (2019), DOI : 10.1109/ICTON.2019.8840433 [3] Z. Hayat and A. El Abed, “High-Throughput Optofluidic Acquisition of Microdroplets in Microfluidic Systems” Micromachines 9 (2018). [4] B. Liu, R. Bennacer, K. Sefiane and A. Steinchen, “Transient effects in evaporating sessile drops: With and without heating”, Journal of Heat Transfer 138, 29-33 (2016). [5] C. Buffone, K. Sefiane, R. Bennacer and B. Liu, “Effect of external convection on evaporating cooling for a volatile meniscus”, Experimental Thermal and Fluid Science 89, 181-188 (2017).

The fabrication of mesoporous microcapsules with a highly controlled particle size ranging in the micrometer size presents a major challenge in many academic and industrial research areas, such as for the development of smart drug delivery systems with a well-controlled loading and release of (bio)active molecules. Many studies based on the solvent evaporation or solvent diffusion methods have been developed during the last two decades in order to control the particle size, which is often found to range at a sub-micrometer scale. Droplet-based microfluidics proved during the last decade a powerful tool to produce highly monodisperse and mesoporous silica solid microspheres with a controllable size in the micrometer range. We showed recently that a better control of the diffusion of the silica precursor sol in a surrounding perfluorinated oil phase during the silica formation process allows for the formation of highly monodisperse mesoporous silica microcapsules with a diameter ranging in the 10 um range [1]. We applied a similar procedure to produce highly monodisperse microcapsules made of ZnO according to a self-organized aggregation process (meso-crystallization) of ZnO nanoparticles, which are dispersed inside individual droplets and used as the building units (precursors) of the microcapsule shell [2]. The use of ZnO nanoctrystals as building units for smart delivery microsystems has many advantages, such as biocompatibility, good chemical stability and low cost. More interesting for our project is that they carry a significant intrinsic dipole moment due to the alternating planes of positively charged Z2+ ions and negatively charged O2- ions. The surface electric charge carried by the building nanoparticles play hence a critical role in the meso-crystallization process for the formation of the microcapsules. It is also at the origin of the remarkable features of ZnO structures, such as piezoelectricity, second harmonic generation, or ferro-electricity. Interestingly, for our project, the porosity of the microcapsules shell depends also greatly on the electrostatic interaction between the ZnO nanoparticles building units, which hence can be tuned through either a shield or an enhancement of such interaction. We target to use such microcapsules as smart carriers in drug delivery applications. The release of drugs may be remotely controlled by a slow diffusion of charged molecules from the surrounding medium or the application of an external electric field. Our microfluidic approach for the synthesis of highly monodisperse monodisperse microcapsules enables to better control the self-assembling of polar ZnO nanoparticles and charge–charge interactions between the colloidal nanoparticles and extend up to the microscale. Therefore, we will use a droplet-based microfluidic approach at ENS Paris Saclay to produce and control surface properties of such highly monodisperse ZnO microspheres starting from well controlled monodisperse microdroplets made of a dispersion of ZnO nanocrystals or a mixture of ZnO nanocrystals and different types of charged molecules. The technique does not only enable the control of the size and the content of the droplet templates, but it enables also the control of the overall surface electric charge of the nanoparticles building units, their orientation and their organization at the surface of microcapsules. Such control can be achieved for instance by changing the interfacial tension at the droplet/ oil interface, the addition of charged molecules (or dyes) which adsorb on the surface of the nanoparticles, or the electrical charge carried by the molecules of the surfactant, which is generally used to stabilize droplets against uncontrolled merging [3]. Therefore, the as-synthesized ZnO microcapsules may exhibit either as a positive, a negative or a zero-excess charge on their surface. For instance, we observed for the first time the organization of liquid microdroplets in a square lattice, which demonstrates unambiguously a polar organization of ZnO nanocrystals at the surface of the microdroplets. A particular emphasis will be done during this project in order to understand the relation between the structure, the porosity, the size and the polarity of microcapsules while varying different parameters, such as the electrical charges carried by the species confined in the droplets, the concentration of ZnO nanoparticles, the size of initial droplets, pH, external electric field, heat, etc. The structure and surface properties of the microcapsules will be studied using different techniques such as scanning electron microscopy, x-ray diffraction, confocal microscopy and contact angle measurements. Finally, the transport process of the charged species will be studied experimentally and numerically. [1] N. Bchellaoui, Z. Hayat, M. Mami, R. Dorbez-Sridi, and A. I. El Abed, “Microfluidic assisted Formation of Highly Monodisperse and Mesoporous Silica Soft Microcapsules,” Scientific Reports 7, 16326 (2017). [2] N. Ghifari, A. Chahboun and A. El Abed, 'One-Step Synthesis of Highly Monodisperse ZnO Core-Shell Microspheres in Microfluidic Devices', IEEE Xplore, ICTON (2019), DOI : 10.1109/ICTON.2019.8840433 [3] Z. Hayat and A. El Abed, “High-Throughput Optofluidic Acquisition of Microdroplets in Microfluidic Systems” Micromachines 9 (2018). [4] B. Liu, R. Bennacer, K. Sefiane and A. Steinchen, “Transient effects in evaporating sessile drops: With and without heating”, Journal of Heat Transfer 138, 29-33 (2016). [5] C. Buffone, K. Sefiane, R. Bennacer and B. Liu, “Effect of external convection on evaporating cooling for a volatile meniscus”, Experimental Thermal and Fluid Science 89, 181-188 (2017).