Histoire évolutive du plus ancien gène d’enveloppe rétrovirale endogène HEMO encore codant chez l’homme, exprimé dans le placenta et les tumeurs : acquisition récente d’une interaction avec une protéase transmembranaire chez les primates

Evolutionary history of the oldest endogenous retroviral envelope gene HEMO still coding in humans, expressed in the placenta and tumors : recent acquisition of an interaction with a transmembrane protease in primates

• Auteur / Autrice : Anthony Béguin
• Direction : Odile Heidmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Soutenance le 17/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie et physiopathologie des rétrovirus endogènes et infectieux (Villejuif, Val de Marne ; 2015-....) - Physiologie et physiopathologie des rétrovirus endogènes et infectieux
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Uriel Hazan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Battini, Olivier Schwartz, Nicolas Gilbert, Florence Margottin-Goguet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Battini, Olivier Schwartz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques tumoraux

Placentation

Rétrovirus endogènes

Darwinisme

Marqueurs biologiques

Tumeurs

Récepteurs

Mots clés libres

Rétrovirus endogènes

Protéine d'enveloppe

Récepteur

Tumeurs

Ervmer34

Placentation

Endogenous retroviruses

Envelope protein

Receptor

Tumors

Ervmer34

Placentation

Résumé

Le génome humain contient environ 8% de séquences rétrovirales endogènes, vestiges d'infections des cellules de la lignée germinale par des rétrovirus infectieux exogènes chez des mammifères ancestraux. La protéine d'enveloppe rétrovirale endogène HEMO (Human Endogenous MER34 ORF), récemment identifiée au laboratoire, provient d'une intégration rétrovirale survenue il y a 100 millions d'années et a été sélectionnée pour une fonction physiologique. Le gène HEMO est exprimé dans les cellules souches, le placenta ainsi que dans un grand nombre de tumeurs. Contrairement aux enveloppes rétrovirales classiques, la protéine HEMO a perdu ses propriétés de fusion, conservées par exemple dans le cas des syncytines. Elle a acquis la propriété remarquable d'être clivée spécifiquement à la membrane de la cellule, puis libérée sous une forme soluble, dite « SHED », dans le milieu extracellulaire. En conséquence, cette forme est présente dans le sang périphérique des femmes enceintes, avec des concentrations qui augmentent tout au long de la grossesse. La protéine HEMO pourrait jouer un rôle dans la physiologie placentaire et/ou exercer une action à distance sur des organes cibles de la femme enceinte. Pour déterminer le rôle de la protéine HEMO dans l'organisme, nous avons cherché ses partenaires membranaires ou récepteurs cellulaires et pour cela, nous avons criblé une banque d'expression en utilisant une méthode innovante de fusion cellule-cellule, qui exploite les propriétés fusogéniques des glycoprotéines H et F du virus de la rougeole. Nous avons alors identifié une interaction spécifique avec une protéase transmembranaire et grâce à des approches de reconstruction de séquences ancestrales, nous avons pu suggérer que cette interaction a été acquise suite à deux mutations, apparues entre 45 et 30 millions d'années chez des ancêtres primates, et qui ont provoquée des modifications structurelles de la protéine HEMO, notamment la perte de son site de clivage à la furine. Cette récente acquisition dans son histoire évolutive pourrait être à l'origine d'une nouvelle fonction. Aussi, nous avons développé un modèle transgénique murin en introduisant le gène HEMO, perdu chez la souris, afin d'identifier l'apparition d'éventuels phénotypes. Enfin, la protéine HEMO constituant une cible thérapeutique potentielle pour traiter certains cancers, nous avons entrepris de développer un anticorps couplé à un agent cytotoxique (Antibody-Drug Conjugate, ADC), pour cibler spécifiquement les tumeurs HEMO positives.

The human genome contains approximately 8% endogenous retroviral sequences, which are remnants of infections of germline cells by exogenous infectious retroviruses in ancestral mammals. The endogenous retroviral envelope protein HEMO (Human Endogenous MER34 ORF), recently identified in the laboratory, originates from a retroviral integration that occurred 100 million years ago and has been selected for a physiological function. The HEMO gene is expressed in stem cells, the placenta, and many tumors. Unlike classical retroviral envelopes, the HEMO protein has lost its fusion properties, which are retained, for example, in the case of syncytins. It has acquired the remarkable property to be specifically cleaved at the cell membrane and then released as a “SHED” soluble form, into the extracellular environment. Consequently, the SHED HEMO protein is present in the peripheral blood of pregnant women, with concentrations increasing throughout pregnancy. The HEMO protein could play a role in placental physiology and/or exert effects on distant target organs in pregnant women. To determine the role of the HEMO protein in the organism, we looked for its membrane partners or cellular receptors and screened an expression library using an innovative cell-cell fusion method that leverages the fusogenic properties of the H and F envelope glycoproteins from the measles virus. We then identified a specific interaction with a transmembrane protease, and through ancestral sequence reconstruction approaches, we could suggest that this interaction was acquired following two mutations, which appeared between 45 and 30 million years ago in primate ancestors. These mutations induced structural changes in the HEMO protein, notably by the loss of its furin cleavage site. This recent acquisition in its evolutionary history could be at the origine of a new function. We have therefore developed a murine transgenic model by introducing the HEMO gene, which is absent in mice, in order to identify the appearance of any phenotypes. Finally, since the HEMO protein is a potential therapeutic target for certain cancers, we are developing an antibody-drug conjugate to specifically target HEMO-positive tumors.