Thèse en cours

Dysfonction myocardique du sepsis : implication des cytokines pro- inflammatoires
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Auteur / Autrice : Thomas Frapard
Direction : Armand Mekontso Dessap
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
Date : Inscription en doctorat le 15/12/2022
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale

Mots clés

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Résumé

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La dysfonction myocardique du sepsis est généralement définie comme une diminution de la contractilité myocardique lors d'une infection grave ou sepsis. Son rôle pronostique est débattu, ses déterminants restent mal connus et il n'existe pas de traitement spécifique. Une des hypothèses est l'inflammation systémique survenant lors du sepsis avec des données tant expérimentales (dépression myocardique induite par des cytokines pro-inflammatoires) que descriptives (association de phénotypes de cytokines circulantes pro-inflammatoires avec la cardiopathie du sepsis). Cependant, à ce jour, il n'existe pas de traitement spécifique et la prise en charge est symptomatique, reposant sur un support inotrope parfois mal toléré et dont l'efficacité sur la survie n'est pas prouvée. Certaines données préliminaires suggèrent que l'antagonisation de cytokines pro-inflammatoires pourrait présenter un intérêt dans ce contexte. Dans les vingt dernières années, les anticorps monoclonaux ou biothérapies en pathologie humaine ont drastiquement été optimisés grâce à l'essor de la rhumatologie moderne. A l'occasion de la pandémie COVID, ces traitements ont été largement utilisés en réanimation sans risque infectieux significatif. Ainsi dans cette pathologie sévère qu'est la dysfonction myocardique du sepsis, à la physiopathologie mal connue et à l'arsenal thérapeutique limité, il semble intéressant d'étudier l'implication des cytokines pro-inflammatoires et l'intérêt de leur modulation. Partie 1 : Revue systématique de la littérature et méta-analyse Nous réaliserons une revue systématique de la littérature avec méta-analyse intégrant l'ensemble des études cellulaires, animales, et humaines ayant exploré le rôle et/ou l'effet du blocage des cytokines dans la dysfonction myocardique du sepsis. Partie 2 : Modèle de sepsis murin par ponction ligature caecale (CLP) Un modèle de sepsis expérimental murin sera utilisé pour tester nos hypothèses. Il s'agit du modèle de ligature ponction caecale qui est considéré comme un gold standard. 1/ Transcriptomique spatiale (Visium) : CLP vs Sham A l'aide d'une technique innovante de Transcriptomique Spatiale, nommée Visium, nous réaliserons une analyse bio-informatique du transcriptome de coupes de cœur, couplée à la localisation et au type cellulaire. Le but est une génération d'hypothèses non biaisées sur la pathobiologie de la dysfonction myocardique du sepsis. 2/CLP et injection d'anticorps anti-cytokines Nous étudierons ensuite l'impact de l'antagonisation des cytokines pro-inflammatoires à l'aide d'anticorps anti-cytokines dans notre modèle de sepsis. La différence de survie sera étudiée tout comme l'impact sur la fonction cardiaque qui sera évaluée à l'aide d'échocardiographie et de cathétérisme cardiaque. Partie 3 : Etude clinique humaine Selon les données générées, notre objectif, dans le cadre de ce projet de recherche translationnelle, sera de réaliser une étude clinique interventionnelle humaine pour tester l'hypothèse de l'amélioration des paramètres hémodynamiques et de la survie par la modulation cytokinique chez les patients présentant une dysfonction myocardique du sepsis. A l'aide des informations collectées dans les Parties 1 et 2 de notre projet une proposition de Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) sera déposée afin de réaliser une étude randomisée contrôlée afin de mesurer l'effet des anticorps anti-cytokines sur des critères de jugement cliniques majeurs dans cette population