Étude de l'implication de la voie adrénergique dans l'expression de la HS3ST2 et les 3S-HS dans l'hippocampe

Study of the implication of the adrenergic system in HS3ST2 expression and 3S-HS in the hippocampus

• Auteur / Autrice : Héloïse Merrick
• Direction : Dulcé Papy-garcia
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neuroscience
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Croissance cellulaire, Réparation et Régénération Tissulaire (Créteil)

Mots clés

Mots clés libres

Système adrénergique

Héparanes sulfates

Tauopathie

Maladie d'Alzheimer

Neurodégénérescence

Adrenergic system

Heparane sulfates

Tauopathy

Alzheimer's Disease

Neurodegenerescence

Résumé

Les maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer (MA), sont un problème majeur de santé publique dans le monde avec un large spectre de symptômes et d'effets physiopathologiques. L'une des caractéristiques les plus connues de la MA est le dépôt dans le cerveau d'enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) constitués de protéine tau anormalement phosphorylée et agrégée. Notre laboratoire a montré que l'enzyme neuronale héparane sulfate 3-O-sulfotransferas-2 (HS3ST2) est impliquée dans les mécanismes conduisant à une phosphorylation et à une agrégation anormale de tau. Bien que peu de choses soient connues sur le rôle physiologique de HS3ST2, des preuves ont montré que cette enzyme est impliquée dans la régulation de la signalisation adrénergique/AMPc. Depuis longtemps, les héparanes sulfates (HS) s'accumulent avant le dépôt des NFT dans les neurones de la MA. De plus, nous avons récemment montré que l'inactivation de l'expression de HS3ST2 dans un modèle murin de tauopathie (souris rTg(tauP301L)4510) réduit fortement la progression de la maladie (Maïza et al., en soumission). Plus récemment, nous avons généré les souris knock-out Hs3st2, qui présentaient un phénotype non manifeste mais avaient une réponse faible aux stimuli (tests comportementaux montrant moins de stress), suggérant un rôle potentiel pour la HS3ST2 dans la régulation de la voie adrénergique. La dérégulation du système adrénergique étant depuis longtemps liée à l'étiologie de la MA, l'objectif de ce projet de thèse est d'établir le rôle de HS3ST2, et de son produit HS 3-O-sulfaté (3S-HS), dans la régulation de la voie adrénergique à la fois chez des souris saines et chez des souris qui développent une tauopathie (souris rTg4510) et dans des cultures primaires de neurones hippocampiques issues de ces souris. En identifiant les partenaires moléculaires du 3S-HS synthétisé par HS3ST2 dans le cerveau, ce projet permettra d'identifier l'interactome moléculaire 3S-HS régulant la voie adrénergique dans un contexte physiologique et physiopathologique (tauopathie de type MA).

Neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD), are a major public health problem worldwide with a wide spectrum of symptoms and pathophysiological effects. One of the best-known features of AD is the deposition in the brain of neurofibrillary tangles (NFTs) consisting of abnormally phosphorylated and aggregated tau protein. Our laboratory has shown that the neuronal enzyme heparan sulfate 3-O-sulfotransferas-2 (HS3ST2) is involved in the mechanisms leading to phosphorylation and abnormal aggregation of tau. Although little is known about the physiological role of HS3ST2, evidence has shown that this enzyme is involved in the regulation of adrenergic/cAMP signaling. For a long time, heparan sulphates (HS) accumulate before the deposition of NFTs in AD neurons. In addition, we have recently shown that inactivation of HS3ST2 expression in a mouse model of tauopathy (rTg(tauP301L)4510 mouse) strongly reduces disease progression (Maïza et al., in submission). More recently, we generated the Hs3st2 knockout mice, which showed an unobtrusive phenotype but had a weak response to stimuli (behavioral tests showing less stress), suggesting a potential role for HS3ST2 in the regulation of the adrenergic pathway. Since dysregulation of the adrenergic system has long been linked to the etiology of AD, the objective of this thesis project is to establish the role of HS3ST2, and its 3-O-sulfated product HS (3S-HS), in the regulation of the adrenergic pathway both in healthy mice and in mice which develop tauopathy (rTg4510 mice) and in primary cultures of hippocampal neurons derived from these mice. By identifying the molecular partners of 3S-HS synthesized by HS3ST2 in the brain, this project will identify the 3S-HS molecular interactome regulating the adrenergic pathway in a physiological and physiopathological context (AD type tauopathy).