Transport nucléaire de radionucléides pour le développement de nouveaux radiopharmaceutiques

Targeted nuclear delivery of radionuclides towards improved radiopharmaceuticals

• Auteur / Autrice : Marie Huynh
• Direction : Gilles Gasser
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie Moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 08/11/2024
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie, Bio-Inorganique (ICB)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Chimie ParisTech / École Nationale Supérieure de Chimie de Paris (ENSCP)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Griveau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Gasser, Sophie Bombard, Davide Audisio, Anaïs Pitto-barry, Benjamin Gibert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Bombard, Davide Audisio

Mots clés

Mots clés libres

Radiothérapie interne vectorisée

Cancer

Radiométaux

Thérapie Auger

Radiopharmaceutiques

Targeted radiotherapy

Cancer

Radiometals

Auger therapy

Radiopharmaceuticals

Résumé

La toxicité systémique des médicaments et l'apparition de mécanismes de résistance sont parmi les défis les plus importants dans le développement de nouvelles thérapies contre le cancer. Les chimiothérapies conventionnelles font souvent preuve d'une sélectivité insuffisante car elles ciblent l'ensemble des cellules qui se divisent rapidement, ce qui entraîne des effets secondaires importants. En outre, l'émergence de mécanismes de résistance tels que la surexpression de protéines d'efflux ou l'augmentation de la réparation des lésions de l'ADN constituent de nouveaux obstacles à surmonter. Grâce aux découvertes révolutionnaires de la biologie moléculaire sur les biomarqueurs du cancer et aux connaissances croissantes sur les différents phénotypes des cellules tumorales, de nombreuses thérapies ciblées ont fait l'objet d'essais cliniques, et certaines sont actuellement utilisées en clinique. Parmi celles-ci, les radiothérapies ciblées sont récemment apparues comme de nouvelles stratégies intéressantes du traitement des cancers. Leur mode d'action et de délivrance permet une cytotoxicité élevée à faibles doses, sans qu'aucun mécanisme de résistance n'ait été rapporté jusqu'à présent. De plus, certains radionucléides rendent possible le développement de la théranostique qui vise à traiter seulement les patients les plus susceptibles de répondre à ces thérapies. Les médicaments à base de métaux ont suscité beaucoup d'intérêt au cours des cinquante dernières années, en raison des propriétés uniques des complexes métalliques. Dans le domaine de la médecine nucléaire également, les radiométaux ont été identifiés comme des candidats intéressants pour de nouvelles radiothérapies ciblées. Cette utilisation repose sur l'utilisation de conjugués composés d'un chélateur bifonctionnel lié à un vecteur spécifique du cancer. Les nouvelles radiothérapies ciblées utilisant ces radiométaux peuvent résulter d'une innovation de l'une ou l'autre partie. Dans cette thèse, nous avons cherché à travailler sur les deux aspects, chélateur bifonctionnel et vecteur macromoléculaire, en vue du développement de nouveaux conjugués pour la thérapie Auger.  

Amongst all the challenges that exist for the development of new cancer therapies, drug systemic toxicity and the apparition of resistance mechanisms are the most crucial ones. Since they target all rapidly dividing cells, conventional chemotherapies often display insufficient selectivity leading to tremendous side effects. Furthermore, the emergence of resistance mechanisms such as the overexpression of efflux proteins or increased DNA damage repair are new obstacles that future therapies must overcome. Thanks to breakthrough discoveries in molecular biology on cancer biomarkers and the growing knowledge on the different tumor cells phenotypes, many targeted therapies have entered clinical trials, and some are currently used in the clinics. Amongst these, targeted radiotherapies have recently emerged as an interesting new modality for cancer treatment. Their mode of action allows for a high cytotoxicity at low doses, with no mechanisms of resistance reported so far. Furthermore, some radionuclides make the development of theranostics possible. Metallo-drugs have garnered a lot of interest in the last half-century, owing to the unique properties of metal complexes. In the field of nuclear medicine too, radiometals have been identified as interesting candidates for new targeted radiotherapies. The use of radiometals in therapy relies on the use of conjugates that are composed of a bifunctional chelator tethered to a cancer-specific vector. New targeted radiotherapies using radiometals can stem from innovation on either part. In this thesis, we sought to work on both aspects, bifunctional chelator and macromolecular vector, towards the development of new conjugates for Auger therapy.