Impact de l'acétylation des protéines sur la protéostase nucléaire et les biocondensats.

Impact of protein acetylation on nuclear proteostasis and biocondensates.

• Auteur / Autrice : Julia Buggiani
• Direction : Frédéric Frottin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie structurale
• Date : Inscription en doctorat le 01/03/2023
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : I2BC - Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Contrôle qualité des protéines

Séparation de phases

Modifications des protéines

Nucléole

Protein quality control

Phase seoaration

Protein modifications

Nucleolus

Résumé

Contexte: L'homéostasie des protéines (protéostase) est essentielle et sa dérégulation est associée à de nombreuses maladies. La production de protéines mal repliées et d'agrégats est un marqueur de nombreuses neurodégénérations, cancers et est associée au vieillissement. Les cellules ont développé un réseau de composants et de stratégies visant à assurer le contrôle qualité des protéines et ainsi maintien et restaure la protéostase nucléaire. Le noyau cellulaire est une des cibles des agrégats pathologiques mais les mécanismes qui prennent en charge les protéines mal repliées dans cet organite sont méconnus. Récemment, nous avons découvert que la gestion des protéines mal repliées du noyau inclue leur séquestration réversible dans le nucléole lors d'un stress protéo-toxique. Le nucléole empêche l'agrégation irréversible et toxique de ces protéines démontrant une nouvelle fonction de type chaperonne. Le nucléole est un exemple caractéristique d'organite sans membrane formé par séparation de phases de type liquide de ses constituants. La nature liquide du nucléole est essentielle pour sa fonction de contrôle qualité des protéines. Comment cela est régulé reste énigmatique de même que les facteurs assurant le transfert des protéines mal repliées dans le nucléole. Objectifs du projet: Découvrir de nouveaux effecteurs impliqués dans la régulation de la fonction de contrôle qualité des protéines du nucléole. En particulier, le projet a pour but de découvrir l'impact des modifications protéiques, notamment l'acétylation des lysines, sur la protéostase du noyau.

Background: Proteostasis (or protein homeostasis) is essential and its collapse is associated with numerous diseases. The generation of misfolded proteins and aggregates is the hallmark of many neurodegenerative disorders, cancers, and aging. Thus, cells have evolved a protein quality control network of components that act to maintain and restore proteostasis. The nucleus is a target of pathological aggregation but pathways that handle nuclear misfolded proteins are not well understood. Recently, it has been discovered that an integral part of the cellular management of nuclear misfolded proteins is their reversible sequestration into the nucleolus upon proteotoxic stress. Therefore, the nucleolus prevents irreversible and toxic protein aggregation highlighting a novel chaperone-like function. The nucleolus is a paradigm example of liquid-like phase separated compartment that is formed through multivalent interactions of its constituents. The liquid-like nature of the organelle ensures its protein quality control function. How this is regulated is largely elusive as well as the factors required for nucleolar translocation of misfolded proteins. Aim of the project: To discover new players involved in the regulation of the nucleolar protein quality control pathway. In particular, the project aims to decipher the impact of protein modifications, such as lysine acetylation, on nuclear protein quality control and biocondensate properties.