Déchiffrement de variant de significations inconnues du Gène RYR1 : Classification IA de RYR1

Deciphering the Variant of unknown Significance of RYR1 gene: Classif AI RYR1

• Auteur / Autrice : Nagi Debbah
• Direction : Julien Faure
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Structurale et Nanobiologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 25/11/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Translational Innovation in Medicine and Complexity
• Jury : Président / Présidente : Ludovic Pelosi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphael Mourad, Marie De teyrac, Anne Lopes
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Raphael Mourad, Marie De teyrac

Mots clés

Mots clés libres

Maladies Rares

Mutations

Ia

Génétique

Structure protéique

Genetics

Rare Diseases

Ai

Mutations

Protein structure

Résumé

Le récepteur Ryanodine 1 (RyR1) est un canal calcique crucial dans la fonction du muscle squelettique, associé à la sortie du calcium hors du réticulum sarcoplasmique, ce qui est essentiel lors de la contraction musculaire. Les myopathies liées à RyR1 vont de maladies légères à des maladies graves telles que l'akinésie fœtale. Malgré les connaissances actuelles, il reste encore beaucoup à découvrir sur RyR1 : plus de 80% des variants de RyR1 demeurent de Signification Inconnue. Ce fait conduit à une impasse diagnostique de la part de l'expert en diagnostic lorsqu'il rencontre un patient présentant de tels variants. Pour résoudre ce problème, nous avons développé un modèle d'apprentissage automatique pour prédire la pathogénicité des variants faux-sens de RyR1 en utilisant des caractéristiques structurelles et séquentielles. Ces caractéristiques sont dérivées de deux structures protéiques différentes dans deux états de canal différents modélisés à partir de deux structures protéiques de lapin, ainsi que des variants connus de RyR1 créés. Notre ensemble de données pour l'entraînement et le test comprenait des variants provenant de bases de données publiques telles que ClinVar, Gnomad, HGMD et LOVD, ainsi que des données du CHU Grenoble-Alpes. Notre modèle d'apprentissage automatique a montré des performances supérieures ou égales à celles de l'état de l'art actual. De plus, sa principale force réside dans la possibilité d'analyser et expliquer les prédictions, ce qui ouvre une voie d'exploration unique pour les chercheurs.

The Ryanodine Receptor 1 (RyR1) is a crucial calcium channel in skeletal muscle function, associated to the exit of Calcium outside of the Sarcoplasmic Reticulum, essential during the muscle contraction. RyR1 related myopathies range from mild diseases to sever diseases such as Foetal akinesia. Despite our current knowledge, a lot about RyR1 is still to undercover: over 80% of RyR1 Variants remain of Unknown Significance. This fact lead to a diagnosis deadlock from diagnosis expert when encountering a patient presenting such variants. To solve this problem, we developed a machine learning model to predict the pathogenicity of missense variants in RyR1 using structural and sequence based features. Those features are derived from two different protein structures in two different channel state modeled from two Rabbit Protein Structures, as well as RyR1 known variants created. Our dataset for training and testing included variants from public databases such as ClinVar,Gnomad, HGMD and LOVD, as well as data from the CHU Grenoble-Alpes. Our Machine Learning model showed better or equal performances compared to the State of Art current tool. On top of that, It's main strength is the explainability behind the predictions, opening up further oriented research in functional and genetical field.