Etude de la fuite capillaire lors d'une réanimation par assistance circulatoire extra-corporelle dans un modèle expérimental d'arrêt cardiaque chez le porc

Evaluation of the capillary leakage in a swine model of refractory cardiac arrest resuscitated with Veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation

• Auteur / Autrice : Ali Jendoubi
• Direction : Matthias Kohlhauer, Nicolas Mongardon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Pathologie et recherche clinique
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale

Mots clés

Mots clés libres

Arrêt cardiaque

Ecmo va

Fuite capillaire

Réanimation cardiopulmonaire

Cardiac arrest

Va ecmo

Capillary leakage

Cardiopulmonary resuscitation

Résumé

L'arrêt cardiaque extra-hospitalier est l'une des principales causes de mortalité en France, frappant plus de 40 000 personnes chaque année. La prise en charge en urgence de cette affection consiste à réanimer les patients le plus vite possible, en s'appuyant sur les gestes qui sauvent et sur une véritable chaine de survie. Néanmoins, chez certains patients, la reprise d'une activité cardiaque est impossible avec les soins habituels de réanimation. On parle alors d'arrêt cardiaque réfractaire. Dans cette situation, il est proposé de recourir à des soins avancés tels que l'assistance circulatoire extra-corporelle (Extra-corporeal resuscitation ou E-CPR), qui permet d'assurer une perfusion et une oxygénation des organes au cours de la réanimation. L'impact d'une E-CPR sur la microcirculation et la fuite capillaire observée reste mal connu lors des états de choc. L'objectif général de ma thèse est donc d'étudier les mécanismes de ces phénomènes dans un modèle expérimental d'E-CPR chez le porc. Nous étudierons en particulier le rôle d'une voie de signalisation ayant montré des effets aggravant sur la perméabilité capillaire, celle de l'amphiréguline. Dans notre modèle expérimental, les porcs seront anesthésiés et instrumentés pour l'évaluation continue du débit sanguin cérébral, de la pression intracrânienne et de l'hémodynamique systémique. Deux canules seront insérées dans l'artère et la veine fémorales droites pour la connexion ultérieure au dispositif d'assistance extra-corporelle (E-CPR). Nous étudierons plusieurs conditions expérimentales incluant l'administration de modulateurs de la voie de l'amphiréguline ou différentes approches d'administrations de fluides intravasculaires. Les animaux seront soumis à 10 min de fibrillation ventriculaire, suivie d'une E-CPR. Le débit sanguin extra-corporel initial sera fixé à 30 ml/kg/min. Après 15 min d'E-CPR, des décharges électriques seront délivrées jusqu'à la reprise de la circulation spontanée. L'ECMO sera ensuite poursuivie pendant 2 heures après la réanimation. Tout au long du suivi, l'administration d'adrénaline sera autorisée à un débit maximal de 1 µg/kg/min. Le critère de jugement principal sera la quantité totale de fluide nécessaire pour maintenir le débit ECMO et une pression artérielle moyenne > 60 mmHg tout au long du suivi. En considérant une administration moyenne d'au moins 25 ± 5 ml/kg/h de liquide dans des conditions témoins, nous aurons besoin de 7 animaux par groupe pour démontrer une diminution de 30 % des besoins en fluides. Les critères d'évaluation secondaires seront les paramètres hémodynamiques cérébraux et systémiques, ainsi que les marqueurs sanguins biochimiques des lésions multi-viscérales pulmonaires, rénales et hépatiques, et les marqueurs de fuite capillaire. Ce projet s'inscrit dans le cadre d'un financement par l'Agence Nationale de la Recherche (projet Areg-Shock).

Abstract: Out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) is a major public health issue responsible for 40,000 to 50,000 deaths per year in France. The chain of survival is the key to improving the patient's outcome. It includes a prompt bystander cardiopulmonary resuscitation, early defibrillation and timely advanced cardiac life support. Refractory cardiac arrest is defined as the lack of return of spontaneous circulation (ROSC) after 30 minutes of appropriate cardiopulmonary resuscitation in the absence of hypothermia. In this situation, extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR) using extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) should be considered as rescue therapy for selected patients to provide an adequate end-organ perfusion. However, the impact of ECPR on microcirculation and capillary permeability remains poorly understood. The aim of my thesis is to identify and study the mechanisms underlying the microcirculatory dysfunction in a porcine model of refractory cardiac arrest resuscitated with veno-arterial ECMO. We will focus on the role of the amphiregulin (AREG) signaling pathway in the capillary leakage. In our experimental model, the pigs will be anesthetized and instrumented for continuous monitoring of the cerebral blood flow, the intracranial pressure and the systemic hemodynamics. Two guidewires will be also placed into the right femoral artery and vein for the further insertion of cannulas for ECMO after induction of cardiac arrest. Several experimental conditions, including the administration of AREG modulators and intravascular fluids, will be considered and assessed in the study. Pigs will be submitted to 10 min of untreated ventricular fibrillation followed by 15 min of E-CPR. Defibrillations will be then delivered until ROSC. Extracorporeal circulation will be initially set to an average flow of 30 ml/kg/min. Epinephrine infusion will be titrated up to a maximum allowed dose of 1 µg/kg/min. Animals will be followed during 120-min after ROSC. The primary endpoint will be the amount of infused fluid needed to maintain stable ECMO flow and MAP > 60 mmHg during follow-up. Assuming an average administration of at least 25 ± 5 ml/kg of fluid as fluid resuscitation under control conditions, we will need 7 animals per group to detect a decrease in the fluid requirements of 30%. Secondary endpoints will be the cerebral and systemic hemodynamic parameters, multiorgan failure biomarkers and capillary leak markers. This project is funded by the French National Research Agency (ANR) (AREG - SHOCK)