Mécanismes d'immunomodulation médiés par les anticorps monoclonaux: une meilleure connaissance pour de meilleures immunothérapies antivirales

Immunomodulation mechanisms mediated by monoclonal antibodies: a better understanding for better antiviral/antitumoral immunotherapies

• Auteur / Autrice : Rémi Bru
• Direction : Mireia Pelegrin-zurilla
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physiopathologie et Immunothérapie des Pathologies Inflammatoires

Mots clés

Mots clés libres

Anticorps monoclonaux

Neutrophiles

Récepteurs Fc (FcγRs)

Vih

Reponse immune antivirale

Immunothérapie

Immunotherapy

Neutrophils

Monoclonal antibodies

Hiv

Antiviral immune response

Fc receptors (FcγRs)

Résumé

Les anticorps monoclonaux (AcM) sont considérés avec un intérêt grandissant pour traiter les pathologies virales graves, y compris pour faire face à des crises sanitaires associées aux maladies virales émergentes. Dans ce cadre, la découverte d'anticorps anti-VIH-1 à large spectre (ou bnAbs) a fait de l'immunothérapie par anticorps une alternative thérapeutique concrète pour traiter les infections à VIH-1. Nombreux de ces bnAbs sont testés dans des essais cliniques de phase 1 à 2a, en monothérapie ou en combinaison. Ils peuvent également être associés à des agents immunostimulants (agonistes de TLR, cytokines proinflamamtoires, …), permettant de potentialiser leurs effets. De manière très prometteuse, des bnAbs ont montré une capacité à contrôler la charge virale ainsi qu'à induire une réponse immunitaire anti-VIH-1, à la fois humorale et cellulaire, chez des patients traités (« effets vaccinaux »). Une question majeure est maintenant de comprendre les multiples mécanismes d'action des bNAbs anti-VIH y compris l'identification des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans l'induction de tels effets vaccinaux. Cela permettrait de les maitriser pour augmenter l'efficacité thérapeutique des thérapies par bNAbs. En utilisant un modèle d'infection rétrovirale chez la souris nous avons montré que l'induction d'effets vaccinaux par les AcM dépend de la formation de complexes immuns (ICs) ainsi qu'à des interactions des ICs avec les récepteurs aux parties constantes des anticorps (FcγRs) exprimés sur de multiples cellules du système immunitaire dont les neutrophiles. De façon originale, nous avons mis en évidence un rôle immunomodulateur clé des neutrophiles dans l'activation fonctionnelle de différentes cellules du système immunitaire (lymphocytes B, cellules NK et monocytes). Dans le but d'étendre ces observations dans un contexte d'infection au VIH, nous investiguons les propriétés immunomodulatrices des neutrophiles humains, dans le contexte des immunothérapies par bnAbs. Nous avons montré que les neutrophiles humains sécrètent des cytokines/chimiokines impliquées dans le recrutement/activation d'autres cellules de l'immunité face à de différents stimuli tels que des virions VIH, IC-VIH et des agents immunostimulants. En nous basant sur ces résultats et nos observations chez la souris, l'objectif principal de la thèse sera l'étude de la coopération/activation réciproque des neutrophiles humains activés par des IC-VIH et autres cellules immunitaires (monocytes et NK). Nous évaluerons si suite à l'activation par des virus/IC et des agents immunostimulants, différentes cellules exprimant les FcγRs coopèrent dans la modulation de la réponse immunitaire antivirale. Ceci sera réalisé à partir d‘échantillons de sang issus de donneurs sains et des patients infectés par le VIH. Ces travaux pourraient permettre l'amélioration des immunothérapies par des AcM antiviraux seules ou en combinaison avec des agents thérapeutiques potentialisant la réponse immune antivirale.

Monoclonal antibodies (mAbs) are being considered with increasing interest to treat severe viral pathologies, including to face health crises associated with emerging viral diseases. In this context, the discovery of broadly neutralizing anti-HIV-1 antibodies (or bnAbs) has made mAb immunotherapy a concrete therapeutic alternative for treating HIV-1 infections. Many of these bnAbs are being tested in Phase 1 to 2a clinical trials, either as monotherapy or in combination. They can also be combined with immunostimulatory agents (TLR agonists, proinflammatory cytokines, etc.), allowing them to potentiate their effects. Very promisingly, bnAbs have shown an ability to control viral load and to induce an anti-HIV-1 immune response, both humoral and cellular, in treated patients ('vaccinal effects'). A major issue now is to understand the multiple mechanisms of action of anti-HIV bNAbs including the identification of the molecular and cellular mechanisms involved in the induction of such vaccinal effects. This would allow us to control them in order to increase the therapeutic efficacy of bNAbs therapies. Using a retroviral infection model in mice, we have shown that the induction of vaccinal effects by mAbs depends on the formation of immune complexes (ICs) as well as on the interactions of ICs with the receptors of the antibody constant part (FcγRs) expressed on multiple cells of the immune system including neutrophils. We have highlighted a key immunomodulatory role of neutrophils in the functional activation of different cells of the immune system (B lymphocytes, NK cells and monocytes). In order to extend these observations in the context of HIV infection, we are investigating the immunomodulatory properties of human neutrophils in the context of immunotherapy with bnAbs. We have shown that human neutrophils secrete cytokines/chemokines involved in the recruitment/activation of other immune cells upon activation by different stimuli such as HIV virions, HIV-IC and immunostimulant agents. Based on these results and our observations in mouse studies, the main objective of the thesis will be to study the cooperation/reciprocal activation of HIV-IC activated human neutrophils and other immune cells (monocytes and NK). We will evaluate whether following activation by viruses/ICs and immunostimulatory agents, different cells expressing FcγRs cooperate in modulating the antiviral immune response. This will be done using blood samples from healthy donors and HIV-infected patients. This work could allow the improvement of immunotherapies with antiviral mAbs alone or in combination with therapeutic agents that potentiate the antiviral immune response.