Radiothérapie interne du glioblastome utilisant un hydrogel de chitosane : Approches expérimentales multi-échelle des effets radiobiologiques

Internal radiotherapy of glioblastoma using chitosan hydrogel: Multi-scale experimental approaches of radiobiological effects

• Auteur / Autrice : Perrine Schneller
• Direction : Muriel Barberi-heyob, Joël Daouk
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE
• Date : Inscription en doctorat le 05/12/2022
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : BioSE - Biologie Santé Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRAN - Centre de Recherche en Automatique de Nancy
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : BioSIS : Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences

Mots clés

Mots clés libres

Isotope Yttrium-90

Hydrogel de chitosane

Glioblastome multiforme

Radiothérapie interne

Xénogreffes en site orthotopique

Dosimétrie et simulation Monte-Carlo

Yttrium-90 isotope

Chitosan hydrogel

Glioblastoma multiforme

Internal radiotherapy

Xenografts in orthotopic sites

Dosimetry and Monte-Carlo simulation

Résumé

Le glioblastome est la forme la plus agressive des tumeurs du système nerveux central sans possibilité curative, un faible contrôle local, associé à une infiltration des cellules tumorales dans le parenchyme cérébral sain, favorisant inévitablement la récurrence. Le traitement actuel consiste en une résection chirurgicale accompagnée d'un traitement concomitant associant le témozolomide à une radiothérapie externe. Des alternatives thérapeutiques ont été développées telles que l'utilisation de radiopharmaceutiques pour une radiothérapie interne. L'hydrogel de chitosane@DOTAGA (Brevet FR2110474) est un polysaccharide permettant de piéger les cations trivalents. En ajustant le degré d'acétylation du composé, il est possible d'obtenir un hydrogel à pH physiologique. Nous proposons une stratégie innovante de radiothérapie interne en utilisant les caractéristiques de fonctionnalisation de cet hydrogel pour de la radiothérapie interne du glioblastome en per-opératoire avec des précurseurs radiopharmaceutiques tels que l'Yttrium-90 (90Y). L'objectif principal du développement, dans cette chaîne de valeur, sera d'apporter la preuve de concept que cette radiothérapie interne améliore le contrôle local et diminue la récidive post-chirurgicale dans des situations in vivo. La modélisation de la dosimétrie sera appréhendée pour comparer les modèles théoriques et expérimentaux, afin d'optimiser les conditions de traitement mises en œuvre. Des études in vitro 2- et 3-D permettront de caractériser le comportement des cellules tumorales vis-à-vis des composés testés (infiltration/conformation de l'hydrogel au sein de la cavité d'exérèse ; capacité migratoire voire invasive des cellules tumorales dans des modèles de culture 3D en présence de l'hydrogel, chargé en radioisotope ou non ; stabilité de l'hydrogel en présence ou non des radioisotopes). Des études in vivo viendront caractériser la bio-distribution des composés. La dosimétrie intègrera les données physiques et les réponses biologiques aux traitements.

Glioblastoma is the most aggressive form of central nervous system tumor, with no curative potential, poor local control and tumor cell infiltration into healthy brain parenchyma, which inevitably favors recurrence. Current treatment consists of surgical resection accompanied by concomitant treatment with temozolomide and external radiotherapy. Alternative therapies have been developed, such as the use of radiopharmaceuticals for internal radiotherapy. Chitosan@DOTAGA hydrogel (Patent FR2110474) is a polysaccharide that traps trivalent cations. By adjusting the degree of acetylation of the compound, it is possible to obtain a hydrogel at physiological pH. We propose an innovative internal radiotherapy strategy using the functionalization characteristics of this hydrogel for intraoperative internal radiotherapy of glioblastoma with radiopharmaceutical precursors such as Yttrium-90 (90Y). The main development objective in this value chain will be to provide proof of concept that this internal radiotherapy improves local control and reduces post-surgical recurrence in in vivo situations. Dosimetry modeling will be addressed to compare theoretical and experimental models, in order to optimize the treatment conditions implemented. In vitro 2- and 3-D studies will characterize the behavior of tumor cells in relation to the compounds tested (infiltration/conformation of the hydrogel within the excision cavity; migratory or even invasive capacity of tumor cells in 3-D culture models in the presence of the hydrogel, whether or not loaded with radioisotopes; stability of the hydrogel in the presence or absence of radioisotopes). In vivo studies will characterize compound bio-distribution. Dosimetry will integrate physical data and biological responses to treatment.