Développements de modèles statistiques pour l’analyse de données métabolomiques longitudinales, application aux photogranules

Development of statistical models for the analysis of longitudinal metabolomics data, application to photogranules

• Auteur / Autrice : Camille Guilmineau
• Direction : Rémi Servien
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Statistiques et Sciences des Données
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 18/09/2025
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Information, Structures, Systèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LBE - Laboratoire de Biotechnologie de l'Environnement
• Jury : Président / Présidente : Nadine Hilgert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rémi Servien, Thomas Burger, Guillem Rigaill, Sophie LèBRE, Sophie COLOMBIé, Nathalie Vialaneix, Marie Tremblay-franco
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Burger, Guillem Rigaill

Mots clés

Mots clés libres

Modélisation

Biostatistique

Données omiques

Modeling

Biostatistics

Omics data

Résumé

Les photogranules sont des agrégats biologiques composés de divers micro-organismes et dont les capacités épuratoires sont intéressantes pour le traitement des eaux usées. Ce sont des micro-organismes complexes dont le métabolisme et la stabilité peuvent être influencés par l'environnement, ce qui peut altérer leurs performances épuratoires. Ainsi, afin de mieux comprendre le fonctionnement des photogranules et leur évolution au cours du temps, la métabolomique peut être utilisée dans une étude longitudinale. En effet, les métabolites fournissent une image directe de l'activité biochimique d'un organisme. Les métabolites sont impliqués dans des séquences de réactions chimiques appelées voies métaboliques. Ces voies sont associées à des fonctions biologiques, leur analyse fournit donc des informations fonctionnelles sur un organisme, ce qui est d'intérêt dans le contexte des photogranules. Pour répondre à cette problématique, une méthode d'analyse différentielle longitudinale des voies métaboliques a été développée et appelée phoenics. Elle repose sur deux étapes : une réduction de dimension appliquée aux quantifications des métabolites pour obtenir des données par voie métabolique, puis l’estimation d’un modèle linéaire mixte sur les composantes obtenues. Deux versions sont possibles pour l'étape de réduction de dimension, basées sur l'ACP et la MFA. La MFA étant une méthode d'analyse multi-tables, elle peut être utilisée pour tester n'importe quel effet sauf celui qui correspond aux mesures répétées (le temps dans les analyses longitudinales). Cet effet peut être analysé avec la version ACP de phoenics. Cette étape de réduction de dimension peut conduire à extraire plusieurs composantes principales par voie métabolique, dans ce cas la procédure de Simes est utilisée pour agréger les p-valeurs. Les performances de phoenics ont été évaluées sur des données semi-synthétiques, simulées à partir de données réelles, et comparées à d’autres méthodes existantes. Sur des données réelles mesurées dans différents contextes biologiques, la méthode identifie des voies cohérentes. La méthode a été implémentée dans le package R phoenics, disponible sur le CRAN. Dans un second temps, phoenics a été utilisée pour analyser les données recueillies sur les photogranules. L’approche a permis d’identifier des voies dont les métabolites présentent de faibles variations non significatives mais cohérentes, qui n'auraient pas été détectées avec une approche univariée. Ces voies pourraient servir d'indicateurs pour le suivi de l’évolution du métabolome des photogranules.

Photogranules are biological aggregates composed of various microorganisms, with promising pollutant removal capacities for wastewater treatment. They are complex microorganisms whose metabolism and stability can be influenced by environmental conditions, potentially affecting their treatment performance. To better understand how photogranules function and evolve over time, metabolomics can be employed in a longitudinal study. Indeed, metabolites provide a direct snapshot of an organism's biochemical activity. They are involved in sequences of chemical reactions known as metabolic pathways. These pathways are associated with biological functions, and their analysis therefore offers functional insights into an organism, which is particularly relevant in the context of photogranules. To address this issue, a longitudinal differential analysis method for metabolic pathways has been developed and named phoenics. It relies on two steps: a dimensionality reduction applied to metabolite quantifications to obtain data at the pathway level, followed by the estimation of a linear mixed model on the resulting components. Two versions of the dimensionality reduction step are available, based on PCA and MFA. MFA, being a multi-table analysis method, can be used to test any effect except the one corresponding to repeated measures (time in longitudinal analyses). This effect can be analyzed using the PCA-based version of phoenics. The dimensionality reduction step may lead to the extraction of multiple principal components per metabolic pathway; in such cases, Simes' procedure is used to aggregate the p-values. The performance of phoenics has been evaluated on semi-synthetic data simulated from real datasets and compared to existing methods. On real datasets measured in different biological contexts, the method identifies biologically coherent pathways. The method has been implemented in the R package phoenics, available on CRAN. In a second phase, phoenics was used to analyze data collected on photogranules. The approach made it possible to identify pathways whose metabolites show small but consistent non-significant variations, which would not have been detected with a univariate approach. These pathways could serve as indicators for monitoring the evolution of the photogranule metabolome.