Hétérogénéité des tumeurs rhabdoides : approches protéomiques et par séquençages de cellules uniques

Intra- and inter-tumor heterogeneity of rhabdoid tumors: input from proteomics and single cell sequencing

• Auteur / Autrice : Grégory Thomson
• Direction : Franck Bourdeaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Recherche translationnelle en oncologie pédiatrique
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)

Mots clés

Mots clés libres

Héterogénéité

Cellule unique

Protéomique

Rhabdoides

Proteomics

Heterogeneity

Single cell

Rhabdoid

Résumé

Contexte : Les tumeurs rhaboïdes (TR) sont des cancers agressifs du jeune nourrisson, exposés à la toxicité de traitements lourds souvent inefficaces, ce qui justifie la nécessité d'identifier de nouvelles stratégies de traitement. Ces tumeurs sont caractérisées par l'altération biallélique du gène SMARCB1, codant une des sous unités du complexe SWI/SNF, remodeleur de la chromatine. Ces mutations sont les seules retrouvées dans ces cancers très stables, ce qui offre peu de cibles thérapeutiques identifiables par les techniques de génomique. Elles sont morphologiquement indifférenciées et pluriphénotypiques, suggérant l'existence d'une diversité cellulaire encore mal décrite. Pour avancer sur ces questions, notre laboratoire a mis au point un modèle de souris génétiquement modifié développant spontanément des TR, biologiquement très similaires aux tumeurs humaines. Objectifs et méthodes : Notre projet a deux objectifs principaux : 1/ décrire la diversité des cellules constituant les TR : à cette fin, nous envisageons de réaliser des analyses en cellules uniques (scRNAseq et scChIP-Seq), à la fois sur des cellules de TR murines (pas de limitation d'accès et nombre élevé) et des cellules humaines (tumeurs fraîchement opérées, en collaboration avec les équipes de neuro-oncologie d'Ile de France) 2/ décrire les signatures protéomiques et phosphoprotéomiques de ces tumeurs, à ce jour décrites à l'échelle du génome et du transcriptome ; une intégration de ces études pangénomiques/pan-protéomiques permettra de révéler les caractéristiques les plus pertinentes à cibler. Résultats attendus: Ces deux approches seront complémentaires pour identifier comment articuler plusieurs approches thérapeutiques innovantes, tenant compte à la fois de la diversité des cellules à traiter, et des cibles réelles, protéiques, à inhiber ou restaurer.

Context: Rhaboid tumors (RT) are aggressive cancers of young infants, exposed to the toxicity of heavy treatments, often ineffective, which justifies the need to identify new treatment strategies. These tumors are characterized by the biallelic alteration of SMARCB1, a gene encoding one of the subunits of the SWI/SNF complex, a chromatin remodeler. These mutations are the only ones found in these very stable cancers, which offers few therapeutic targets that can be identified by genomic techniques. They are morphologically undifferentiated and pluriphenotypic, suggesting the existence of a cellular diversity still poorly described. To advance on these questions, our laboratory has developed a model of genetically engineered mouse model spontaneously developing RT, biologically very similar to their human counterparts. Objectives and methods: Our project has two main objectives: 1 / to describe the diversity of cells constituting RT: for this purpose, we plan to carry out analyzes in single cells (scRNAseq and scChIPSeq), both on murine RT cells (no access limitation and high number of cells expected) and human cells (freshly operated tumors, in collaboration with Ile de France neuro-oncology teams); 2 / describe the proteomic and phosphoproteomic signatures of these tumors, so far described at the genome and transcriptome level; an integration of these pangenomic / pan-proteomic studies will reveal the most relevant features to target. Expected results: These two approaches will be complementary to identify how to articulate several innovative therapeutic approaches, taking into account the diversity of to-be-treated cells, and of the real targets, proteins, to be inhibited or restored.