AntiBiCaS : Ciblage des ANTIcorps BIspécifiques à base des anticorps à domaine unique pour l'immunothérapie des CAncers du Sein

Targetting of bispecific antibodies on the basis of single-domain antibodies for immunotherapy of breast cancer

• Auteur / Autrice : Lara Biny
• Direction : Igor Nabiev
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Inscription en doctorat le 15/11/2022
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche en nanosciences (LRN) - EA 4682 (Reims, Marne)

Mots clés

Mots clés libres

Stimulus externe

Nanocorps

Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Nanocristaux

Microcapsules

Nanocrystals

External stimulus

Microcapsules

Nanobodies

Immune checkpoint inhibitors

Résumé

L'utilisation des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont révolutionné l'immunothérapie de cancers. Une alternative plus prometteuse consiste à recibler les cellules T et/ou NK des patients à l'aide d'anticorps bispécifiques, conduisant à l'activation des cellules T et NK et ciblant un antigène tumoral. Le projet AntiBiCaS propose des microcapsules vectorisées, sensibles aux ultrasons et chargées par des engagers de cellules T ou NK bispécifiques à base des anticorps à domaine unique (nanocorps), permettant le traitement des tumeurs solides par immunothérapie efficace. La mise en œuvre de cette approche nécessitera (1) la préparation d'un set de microcapsules multifonctionnelles biocompatibles de 1 à 2 μm avec libération modifiée de nanocorps bispécifiques et le développement de la technologie de dopage de leurs coquilles avec des nanoparticules métalliques et un fluorophore NIR ; (2) conception de l'approche permettant d'assurer l'accumulation spécifique des microcapsules multifonctionnelles dans les lésions tumorales et les sites métastatiques, en utilisant la stratégie de PEGylation de surface et la conjugaison chimique orientée du nanocorps monospécifique qui reconnaît de manière différentielle l'épitope spécifique du récepteur HER2 des cellules tumorales; (3) libération contrôlée et prolongée des nanocorps bispécifiques à partir des microcapsules biocompatibles; (4) validation de l'efficacité thérapeutique antitumorale des microcapsules multifonctionnelles.

The use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) has revolutionized cancer immunotherapy. A more promising alternative is to retarget patients' T and/or NK cells with bispecific antibodies, leading to the activation of T and NK cells and targeting a tumor antigen. The AntiBiCaS project proposes ultrasound-sensitive vectorized microcapsules loaded with bispecific T or NK cell engagers based on single-domain antibodies (nanobodies), allowing the treatment of solid tumors by effective immunotherapy. Implementation of this approach will require (1) preparation of a set of shell and/or core/shell 1- to 2-μm biocompatible multifunctional microcapsules with modified release of bispecific nanobodies and the development of the technology of doping their shells with metal nanoparticles and a NIR dye; (2) designing of the approach to ensuring specific accumulation of the multifunctional microcapsules in tumour lesions and metastatic sites, employing the surface PEGylation strategy and oriented chemical conjugation of the monospecific nanobody that differentially recognizes the specific epitope of the HER2 receptor of tumour cells ; (3) ensuring a controlled and prolonged release of bispecific nanobodies from biocompatible microcapsules; (4) validation of the anti-tumour therapeutic efficacy of the multifunctional microcapsules.