Etude de l'effet de la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique sur les troubles de veille/sommeil dans modèle macaque de la maladie de Parkinson

Study of the effect of the subthalamic nucleus DBS on the sleep/wake behavior in healthy and parkinsonian NHP

• Auteur / Autrice : Nathan Barbe
• Direction : Brigitte Piallat
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Neurosciences - Neurobiologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 12/09/2025
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences
• Jury : Président / Présidente : Sylvia Wirth
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brigitte Piallat, Paul Krack, Xavier Drouot, Clément Hebert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvia Wirth, Xavier Drouot

Mots clés

Mots clés libres

Stimulation cérébrale profonde

Maladie de Parkinson

Neurosciences

Parkinson's disease

Deep brain stimulation

Neuroscience

Résumé

Le sommeil est un état essentiel chez tous les êtres vivants. Sa régulation implique de nombreuses structures cérébrales qui peuvent-être altérées dans la maladie de Parkinson (MP). En effet, les troubles du sommeil touchent plus de 60% des patients parkinsoniens, apparaissent souvent avant les symptômes moteurs et impactent grandement la qualité de vie des patients en exacerbant les autres symptômes de la MP. La prise en charge de ces troubles est limitée car les traitements de routine comme la dopathérapie peuvent les aggraver. La stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau sous-thalamique (NST) est un autre traitement répandu qui vise à implanter une électrode dans le NST pour moduler son activité et pallier les troubles moteurs. Mais le NST est aussi une cible d’intérêt pour étudier et agir sur les troubles du sommeil car il occupe une place stratégique à l’interface entre le cortex et les structures contrôlant le sommeil. Cette étude préclinique vise à évaluer le potentiel thérapeutique de la SCP du NST sur les troubles du sommeil de la MP. D’abord en caractérisant le comportement de veille/sommeil (V/S) du singe sain et MPTP (modèle robuste de la MP) puis en évaluant l’impact de la SCP du NST à 4Hz et 130Hz sur les troubles du sommeil de ces animaux. Enfin, l’activité du NST a été analysée pour identifier de nouveaux marqueurs des états de V/S. Cette étude a été menée sur deux macaca fascicularis (M1 et M2) adultes implantés avec des électrodes EEG épidurales, d'EMG et une électrode de SCP dans le NST, toutes enregistrées simultanément par un système d’enregistrement télémétrique. Des enregistrements de 24h et des Tests Itératifs de Latence d'Endormissement (TILE) ont été réalisés pour évaluer le comportement de V/S des animaux sains et MPTP. Ces enregistrement ont aussi été couplés à la SCP du NST à 4 ou 130Hz pour évaluer son impact sur les troubles du sommeil. M1 ayant rejeté le matériel équipé en cours d’étude, seules les mesures chez M2 ont pu être réalisé dans la phase MPTP. Afin d’utiliser le NST comme marqueur des états de V/S son activité a été comparée à celle du cortex avec des analyses de cross-corrélation, puis l’activité du NST a été caractérisée par des analyses spectrales et d’entropie multi-échelle durant les différents stades de V/S pour identifier de nouveaux marqueurs. Les enregistrements de 24h chez le singe sain ont révélé une efficacité de sommeil (ES) de 70-75%, avec 45% de sommeil léger (N1+N2), 15% de sommeil profond (N3) et 11% de sommeil paradoxal (REM). À la suite des injections, le MPTP a engendré une diminution significative de l’ES d’environ 36%, du sommeil léger d’environ 42%, du N3 de 47% et du REM de 63%. La SCP du NST à 4 Hz a entrainé un ralentissement de l'EEG, lors des TILE cette fréquence a augmenté la latence d'endormissement et le temps passé en N2 et a diminué le temps passé en N1. Mais durant les nuits, la SCP du NST à 4Hz ou à 130Hz n’a induit aucune amélioration du sommeil sur M2 sain ou MPTP. Les analyses de l’activité du NST ont mis en évidence une activité spécifique à chaque état de V/S, avec une prédominance des ondes delta (1-4 Hz) durant le N3, des ondes thêta (4-8 Hz) durant le N2, et une activité alpha (8-13 Hz) et bêta (13-32 Hz) plus importante durant l'éveil et le N1. La forte synchronisation entre le NST et l'EEG a permis de développer un algorithme de classification automatique des stades de sommeil basé sur l’activité du NST avec une précision de 94% pour distinguer l'éveil du sommeil. Cette étude démontre donc que le singe MPTP est un modèle robuste pour l’étude des troubles du sommeil de la MP. L’impact direct de la SCP du NST sur le comportement de V/S nocturne nécessite plus d’investigation. Mais il a été démontré que l'activité du NST constitue un biomarqueur fiable des états de vigilance, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques par le développement de systèmes de SCP en boucle fermée adaptés à l'état du patient.

Sleep is an essential behaviour in all animals and is regulated by numerous cerebral structures. In Parkinson's disease (PD) these structures can be altered, inducing sleep disorders that precede motor symptoms, and greatly impact patients' quality of life by exacerbating other symptoms in more than 60% of patients. Moreover, routine treatments such as dopatherapy can even worsen sleep disorders. Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is another widespread treatment, it aims at implanting an electrode in the STN to modulate its activity, alleviating motor symptoms. The STN is a brain structure that occupies a strategic position between the cortex and sleep-regulating structures, the direct access to this structure via DBS makes it a key target for studying and addressing sleep disorders. This preclinical study aims to evaluate the therapeutic potential of this treatment for sleep disorders in PD. This was accomplished by characterizing the wake/sleep (W/S) behaviour of healthy and MPTP-treated monkeys (a robust model of PD) and assessing the impact of STN DBS at 4Hz and 130Hz on sleep disorders in the MPTP animals. Finally, the STN activity was analysed to identify new markers of W/S states. This study was led on two adults macaca fascicularis (M1 and M2) implanted with epidural EEG electrodes, EMG electrodes in the back muscles, and a DBS electrode in the right STN. These electrodes were simultaneously recorded using a telemetric recording system allowing 24-hour recordings and Multiple Sleep Latency Tests (MSLT) to evaluate the W/S behaviour of freely moving in healthy and MPTP conditions. These recordings were also coupled with STN DBS at 4 or 130Hz to assess its impact on sleep disorders. Experiments on PD animals were only performed on M2 as M1 no longer tolerated the implants. Finaly, to use the STN as a marker of W/S states, its activity was first compared to the cortex’ one using cross-correlation analyses, then STN activity was characterized through spectral and multiscale entropy analyses during stages of W/S to determine new markers. The 24-hour recordings in healthy monkeys revealed a sleep efficiency (SE) of 70-75%, with 45% light sleep (N1+N2), 15% deep sleep (N3), and 11% REM sleep. MPTP-injections caused a significant decrease in SE of 36%, in light sleep of 42%, in N3 of 47%, and in REM of 63% approximately. STN DBS at 4Hz led to a slowing of the EEG, during MSLT, this frequency increased sleep latency and time spent in N2 and decreased time spent in N1. However, during nights, STN DBS at either 4Hz or 130Hz did not induce any improvement in sleep for healthy or MPTP-treated M2. Analyses of STN activity revealed specific activity for each W/S state with a predominance of delta waves (1-4Hz) during N3, theta waves (4-8Hz) during N2, and greater alpha (8-13Hz) and beta (13-32Hz) activity during wakefulness and N1. The strong synchronization between the STN and EEG enabled the development of an automatic sleep stage classification algorithm based on STN activity with 94% accuracy in distinguishing wakefulness from sleep. This study demonstrates that the MPTP-treated monkey is a robust model for studying sleep disorders in PD. The direct impact of STN DBS on nocturnal W/S behaviour requires further investigation. However, it has been demonstrated that STN activity constitutes a reliable biomarker of vigilance states, offering new therapeutic approaches through the development of closed-loop STN DBS systems adapted to the patient's state.