Métabolisme tumoral de la phosphatidylcholine : biomarqueurs de prédiction thérapeutique et cible potentielle pour restaurer la sensibilité des tumeurs coliques aux agents anticancéreux

Tumor metabolism of phosphatidylcholine: biomarkers for therapeutic prediction and potential target to restore sensitivity of colon tumors to anticancer agents

• Auteur / Autrice : Aurélie Mialhe
• Direction : Dominique Delmas, Virginie Aires
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2022
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center of translational and molecular medicine
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cancer colorectal

Chimiorésistance

Biomarqueurs lipidiques

Phospholipides

Fluidité membranaire

Invasion tumorale

Colorectal cancer

Chemoresistance

Lipid biomarkers

Phospholipids

Membrane fluidity

Tumor invasion

Résumé

Les cancers colorectaux (CCR) se placent au premier rang des cancers dans la région Grand Est tous sexes confondus. Malgré le dépistage et les thérapies agressives, le taux de mortalité demeure élevé. Ces échecs thérapeutiques peuvent être liés à l'hôte, à la tumeur, et/ou au micro environnement tumoral mais également au métabolisme tumoral, lequel jouerait un rôle majeur dans la résistance aux traitements. A travers l'expérience acquise par l'équipe Inserm (UMR 1231) de Dijon, ce projet transversal et translationnel vise à déterminer si la modulation de la synthèse d'un lipide particulier, la phosphatidylcholine, permet de restaurer la sensibilité de cellules cancéreuses coliques à la chimiothérapie. Ce projet de recherche allie à la fois des approches fondamentales basées sur des expériences in vitro utilisant des modèles cellulaires de cancers coliques de différentes sensibilités aux agents thérapeutiques, et des approches précliniques sur des modèles animaux et des cohortes de patients, afin d'étudier l'influence de cette voie sur la progression et la réponse aux traitements chimiothérapeutiques. Ce projet se veut également pluridisciplinaire et translationnel mêlant des techniques classiques de biochimie/biologie moléculaire à une approche biophysique permettant notamment d'appréhender la dynamique membranaire laquelle joue une rôle essentiel dans la pénétration des agents anticancéreux. A terme, ce projet doit permettre d'identifier des biomarqueurs de réponse aux thérapeutiques utilisés en clinique et de repositionner des médicaments capables d'agir sur les voies de biosynthèse de la phosphatidylcholine (ie. clofibrate, metformine), afin de développer de nouvelles stratégies de chimiosensibilisation.

Colorectal cancer (CRC) is the most common cancer in the Grand Est region, all sexes combined. Despite screening and aggressive therapies, the mortality rate remains high. These therapeutic failures can be linked to the host, the tumour and/or the tumour microenvironment, but also to tumour metabolism, which plays a major role in resistance to treatment. Through the experience acquired by the Inserm team (UMR 1231) in Dijon, this transversal and translational project aims to determine whether modulating the synthesis of a particular lipid, phosphatidylcholine, can restore the sensitivity of colorectal cancer cells to chemotherapy. This research project combines both fundamental approaches based on in vitro experiments using cell models of colon cancers of different sensitivities to therapeutic agents, and preclinical approaches on animal models and patient cohorts, in order to study the influence of this pathway on the progression of and response to chemotherapeutic treatments. This project is also intended to be multidisciplinary and translational, combining classical biochemistry/molecular biology techniques with a biophysical approach, in particular to understand membrane dynamics, which play an essential role in the penetration of anticancer agents. In the long term, this project should make it possible to identify biomarkers of response to therapeutics used in the clinic and to reposition In the long term, this project should make it possible to identify biomarkers of response to therapeutics used in the clinic and to reposition drugs capable of acting on the phosphatidylcholine biosynthesis pathways (i.e. clofibrate, metformin), in order to develop new chemosensitisation strategies.