Approche pharmacologique de la dysfonction endothéliale coronaire au cours de l'insuffisance cardiaque à fraction d'élection préservée.

Pharmacological approach of endothelial dysfunction during heart failure with preserved ejection fraction.

• Auteur / Autrice : Daphné Corboz
• Direction : Bijan Ghaleh
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Eq GHALEH - Cardioprotection et pharmacologie des insuffisances coronaires et cardiaques

Mots clés

Mots clés libres

Insuffisance cardiaque

Fraction d'éjection préservée

Dysfonction endothéliale

Heart failure

Preerved ejection fraction

Endothelial dysfunction

Résumé

L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (ICFEP) est une forme d'insuffisance cardiaque dont la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) est au-dessus de 50% à la différence de l'insuffisance cardiaque dite « à fraction d'éjection réduite » (<50%). L'ICFEP est un problème croissant de santé publique et sa prévalence représente plus de la moitié des cas d'insuffisance cardiaque dans le monde. Sur le plan physiopathologique, la dysfonction diastolique du ventricule gauche apparait au premier plan. Elle se caractérise par un ralentissement de la relaxation isovolumique et une réduction de la compliance ventriculaire gauche, le tout entravant le remplissage correct du ventricule gauche et augmentant les pressions de remplissage. Ces anomalies s'accompagnent d'une hypertrophie et d'une fibrose ventriculaires gauches, d'une inflammation myocardique et d'une altération microvasculaire. Chez les patients ICFEP, la raréfaction microvasculaire s'accompagne d'une dysfonction endothéliale. D'un point de vue mécanistique, l'inflammation observée au cours de l'ICFEP est en grande partie responsable de la dysfonction endothéliale. Cette dernière est à l'origine d'altérations de la vasomotricité coronaire responsables d'une ischémie sous-endocardique qui perturbe la relaxation ventriculaire gauche qui additionnée à l'augmentation de la rigidité du ventricule gauche, contribue à la dysfonction diastolique. Ainsi le lien entre la dysfonction endothéliale et les anomalies de la fonction ventriculaire gauche au cours d'ICFEP apparait primordial. L'objectif général de ma thèse est donc d'étudier l'impact de stratégies ciblant plus particulièrement la circulation coronaire au cours l'ICFEP. Nous étudierons les conséquences de l'administration de substances pharmacologiques agissant sur la fonction endotheliale au cours de l'ICFEP. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle porcin chroniquement instrumenté pour l'évaluation de la fonction contractile ventriculaire gauche. L'ICFEP sera induite au moyen d'un stimulus hypertensif. Ainsi, une perfusion continue d'angiotensine II de plusieurs semaines va engendrer une augmentation importante de la pression artérielle (environ +50 mmHg), aboutissant au développement d'une hypertrophie ventriculaire gauche associée à de la fibrose interstitielle et une dysfonction diastolique persistante. Des expériences seront également menées in vitro sur des cardiomyocytes isolés à partir de ces cœurs insuffisants.

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is a form of heart failure in which the left ventricular ejection fraction (LVEF) is above 50%, unlike heart failure with reduced ejection fraction (<50%). HFpEF is a growing public health problem and its prevalence accounts for more than half of heart failure cases worldwide. On the pathophysiological level, the diastolic dysfunction of the left ventricle is a major hallmark of the disease. It is characterized by an altered isovolumic relaxation and a reduction in left ventricular compliance, all of which impede proper filling of the left ventricle and increase the filling pressures. These abnormalities are accompanied by left ventricular hypertrophy and fibrosis, myocardial inflammation and microvascular damage. In HFpEF patients, microvascular rarefaction is accompanied by endothelial dysfunction. From a mechanistic point of view, the inflammation observed during HFpEF is largely responsible for endothelial dysfunction. Endothelial dysfunction alters coronary vasomotion causing subendocardial ischemia which impacts left ventricular relaxation. Along with the increase in left ventricular rigidity, it contributes to diastolic dysfunction. Thus, the link between endothelial dysfunction and abnormalities of left ventricular function during HFpEF appears crucial. The general objective of my thesis is to study the impact of strategies targeting the coronary circulation during HFpEF. In this context, we will study the consequences of the administration of pharmacological substances acting on endothelial function during HFpEF. To do this, we will use a chronically instrumented porcine model for the evaluation of left ventricular contractile function. HFpEF will be induced by means of a hypertensive stimulus. Thus, a continuous infusion of angiotensin II for several weeks will cause a significant increase in blood pressure (approximately +50 mmHg), leading to the development of left ventricular hypertrophy associated with interstitial fibrosis and persistent diastolic dysfunction. Experiments will also be carried out in vitro on cardiomyocytes isolated from these failing hearts.