Modélisation du microenvironnement tumoral par une approche d'intégration de données et de machine learning

Tumor microenvironment modeling by data integration and machine learning

• Auteur / Autrice : Pierre Giroux
• Direction : Jacques Colinge
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 02/01/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer.

Mots clés

Mots clés libres

Réseaux cellulaires

Machine learning

Microenvironnement

Machine learning

Microenvironment

Cellular networks

Résumé

La biologie des tumeurs et leur progression vers des métastases ou la résistance aux thérapies impliquent très généralement le microenvironnement tumoral (MET). Le MET est composé de cellules immunes, de fibroblastes et de néovaisseaux sanguins. Les cellules du MET sont typiquement reprogrammées, par exemple en inhibant l'action des cellules immunes qui normalement éliminent les cellules cancéreuses. Des thérapies ont été développées qui ciblent le microenvironnement, notamment les immunothérapies qui réactivent la composante immune. Comprendre le MET, ses interactions, sa composition et son hétérogénéité permet de mieux combattre le cancer. Dans cette thèse de bioinformatique, nous voulons développer une approche d'intégration et modélisation de données, notamment par des approches de machine learning, afin d'inférer le MET et ses interactions intercellulaires. Nous utiliserons des données de criblages à large échelle (perturbation par CRISPR-Cas9, shRNA) et des transcriptomes de tumeurs en cellules uniques et bulk. Ces outils innovants, construits sur l'expertise de l'équipe, permettront une description complète du transcriptome de la tumeur et, notamment, le suivi de tumeurs à différents stades de leur développement. Une autre application consistera à exploiter de telles descriptions afin d'identifier des points de faiblesse de tumeurs résistantes. Les méthodes générales seront en particulier appliquées aux cancers du poumon et colorectal, ainsi que certaines leucémies, afin de conduire des expériences de validation en collaboration.

Tumor biology and tumor progression towards metastases or resistance to therapy often involve the so-called tumor microenvironment (TME). The TME involves various immune cells, fibroblasts, and neo blood vessels. Cells of the TME are typically reprogrammed to produce necessary resources such as growth factors or metabolites; immune cells also stop attacking cancer cells. Therapies that target this dependency on the TME have been developed successfully, e.g., immunotherapies that reactivate the immune cells. To understand the TME, its interactions, its composition and heterogeneity creates new opportunities to fight cancer. In this bioinformatics thesis, we want to develop a data integration and modeling approach, including machine-learning techniques, to infer the TME and its intercellular interactions. We will use large-scale perturbation screening data (shRNA, CRISPR-Cas9) as well as single-cell and bulk transcriptomes. These innovative tools, built upon the team expertise, will enable us to provide detailed tumor transcriptional state descriptions at different stages of their development. One particular application will consist in employing those tools to search weakness points of resistant tumors. We will put a special emphasis on lung and colorectal cancers as well as on specific leukemias. This will enable us to conduct validation experiments with collaborators.