Décrypter les mécanismes sous-jacents au dépôt fibreux et à l'accumulation de FAPs dans la DMD

Deciphering the mechanisms underlying the fibrotic deposition and accumulation of FAPs in DMD

• Auteur / Autrice : Andreea Cojocaru
• Direction : Frederic Relaix
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 27/10/2022
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale

Mots clés

Mots clés libres

Cellules satellites musculaires

Progéniteurs fibroadipogéniques

Analyse transcriptomique spatiale

Muscle stem cells

Fibroadipogenic progenitors

Spatial transcriptomic analysis

Résumé

La dystrophie musculaire de Duchenne est causée par des mutations qui altèrent la production de dystrophine, protéine structurelle clé pour la stabilité des myofibres. Les myofibres mutantes DMD sont plus sensibles aux dommages entraînant une inflammation chronique et des cycles répétitifs de dégénérescence-régénération qui épuisent les cellules souches musculaires. Les muscles DMD sont caractérisés par des altérations microenvironnementales, y compris une altération de la MEC et de la vascularisation ainsi que de la fibrose et de l'inflammation, qui accompagnent le déclin de la masse musculaire squelettique et du potentiel de régénération. L'objectif de ce projet est de comprendre comment les changements dans la composition de la niche ont un impact sur les fonctions cellulaires au cours de la progression de la DMD. Plus précisément, grâce à l'analyse de l'expression génique spatiale Visium sur le muscle Tibialis antérieur R-DMDdel52, nous serons en mesure de révéler les relations entre la localisation cellulaire et l'expression génique pour caractériser comment les changements pathologiques microenvironnementaux influencent le comportement de MuSC. Parce que la niche est un environnement très complexe, dans un premier temps, nous analyserons la proximité des FAP et des macrophages avec les MuSC altérés pour révéler des modèles spécifiques aux clusters. De plus, nous analyserons le transcriptome de ces cellules de niche pour élucider les indices moléculaires éventuellement impliqué dans l'induction de la sénescence MuSC / expression génique fibrogénique.

Duchenne muscular dystrophy is caused by mutations that impair the production of dystrophyn, key structural protein for myofiber stability. DMD mutant myofibers are more sensitive to damage leading to chronic inflammation and repetitive cycles of degeneration-regeneration which exhaust muscle stem cells. DMD muscles are characterized by microenvironmental alterations, including altered ECM and vascularity as well as fibrosis and inflammation, that accompany the decline of skeletal muscle mass and regenerative potential. The aim of this project is to understand how changes in the composition of the niche have an impact on them cell functions during DMD progression. Specifically, through Visium spatial gene expression analysis on R-DMDdel52 Tibialis anterior muscle, we will be able to reveal the relationships between cell location and gene expression to characterize how microenvironmental pathological changes influence MuSC behavior. Because the niche is a highly complex environment, at first, we will analyze FAPs and macrophages proximity to altered MuSCs to reveal cluster-specific patterns. Furthermore, we will analyze the transcriptome of these niche cells to elucidate with are the molecular clues possibly involved in the induction of MuSC senescence/fibrogenic gene expression.