Les lymphocytes T régulateurs : de la tolérance à la réparation tissulaire

REGULATORY T CELLS: FROM TOLERANCE TO TISSUE REPAIR

• Auteur / Autrice : Nainisha Nainisha
• Direction : Pascale Louis-plence
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 15/10/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physiopathologie et Immunothérapie des Pathologies Inflammatoires

Mots clés

Mots clés libres

Immunologie;

Lymphocyte T régulateurs

Tolerance

Polyarthrite Rhumatoide

Immunology;

Regulatory T lymphocytes

Tolerance

Rheumatoid arthritis

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) ont un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie de la réponse immunitaire et dans le contrôle de l'inflammation systémique. Ils sont présents dans les organes lymphoïdes et en périphérie où ils exercent leur fonction suppressive sur les cellules immunitaires mais ils sont également présents dans les tissus non lymphoïdes, où ils subissent une sorte de polarisation terminale par le microenvironnement pour acquérir des fonctions tout à fait particulières, dont des fonctions de réparation tissulaire, indépendante de leur fonction immune. Ces lymphocytes T régulateurs ayant des capacités de réparation tissulaire ont été mis en évidence dans les poumons et dans la peau dans des modèles infectieux et de lésions musculaires. Dans certains organes tels que le tissu adipeux ils peuvent également jouer un rôle sur le métabolisme lipidique et la sensibilité à l'insuline, des fonctions totalement indépendantes de leur fonction immunitaire. Dans les pathologies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), une des hypothèses de la rupture de tolérance est qu'il existe un défaut de nombre ou de fonction des lymphocytes T régulateurs. Les résultats des travaux les plus récents montrent dans la PR, une accumulation des Tregs dans le site inflammatoire, le liquide synovial. Nous avons récemment confirmé ces résultats avec une analyse approfondie du phénotype des Tregs du liquide synovial. Ce travail a été soutenu par le CHU de Montpellier dans le cadre d'une AOI portée par le Docteur Rosanna Ferreira et a fait l'objet des travaux de thèse de Yasamine El-Ahmadi (Thèse soutenue le 9 décembre 2020, résultats non publiés). Ces lymphocytes Tregs présents dans le site inflammatoire ont un phénotype particulièrement activé avec une forte expression de molécules immunossuppressives telles que CD39 et CTLA-4. Ces résultats suggèrent que le nombre et la fonction suppressives des Tregs ne semblent pas altérées dans la PR. Et pourtant, malgré cette accumulation de Treg dans la synoviale, l'emballement de la réponse immunitaire est observé, et les travaux se focalisent maintenant sur la perte de sensibilité des lymphocytes T conventionnels. En parallèle de ces travaux sur les fonctions immunes des lymphocytes Tregs, les fonctions de réparation tissulaire de ces Tregs présents dans le liquide synovial, ou d'autres fonctions de régulation de la physiologie du tissu cible restent encore très peu étudiés. Ces études sur les Tregs mémoires résidents des tissus sont généralement réalisées dans des modèles expérimentaux chez la souris afin de dépléter spécifiquement des populations de Tregs retrouvées dans les tissus. Dans ce domaine, les études chez l'homme sont extrêmement rares et la pathologie de la PR, avec un accès possible au liquide synovial, est une réelle opportunité pour étudier les cellules au site même de l'inflammation. Le projet de thèse que je propose repose sur une meilleure caractérisation de ces Tregs présents dans le liquide synovial des patients et envisage de répondre à plusieurs questions : - Est-ce que la présence de ces Tregs dans le site inflammatoire est dûe à une activation et/ou une prolifération locale des Tregs dans le liquide synovial ? - Quels sont les couples chimiokines / récepteurs impliqués dans l'accumulation de ces cellules dans le liquide synovial - Ces Tregs proviennent-ils de l'accumulation des Tregs périphérique, d'un recrutement des Tregs des ganglions lymphatiques, d'une prolifération des Tregs résidents, d'une conversion locale des lymphocytes T conventionnels en Tregs (pTregs). - Dans le liquide synovial, les Treg subissent ils une adaptation métabolique spécifique, comme cela est le cas dans d'autre tissus tels que les tumeurs ? - Ces cellules Tregs peuvent être également responsable du recrutement d'autres cellules impliquées dans les fonctions de réparations tissulaire comme les macrophages de type M2.

Regulatory T lymphocytes (Tregs) have a critical role in maintaining the homeostasis of the immune response and controlling systemic inflammation. They are found in lymphoid organs and in the periphery where they exert their suppressive function on the immune response. Tregs are also present in non-lymphoid tissues, where they undergo a kind of terminal polarization by the microenvironment to acquire very specific functions, including tissue repair functions, independent of their immune function. These regulatory T lymphocytes with tissue repair capabilities have been demonstrated in the lungs and skin in infectious and muscle injury models. In certain organs such as adipose tissue they may also play a role in lipid metabolism and insulin sensitivity, functions that are totally independent of their immune function. In autoimmune pathologies such as rheumatoid arthritis (RA), one of the hypotheses of tolerance disruption is that there is a defect in the number or function of regulatory T lymphocytes. The results of the most recent work show an accumulation of Tregs in the inflammatory site, the synovial fluid, in RA. We have recently confirmed these results with an in-depth analysis of the Tregs phenotype of the synovial fluid. This work was supported by the University Hospital of Montpellier in the framework of an AOI carried out by Dr. Rosanna Ferreira and was the subject of Yasamine El-Ahmadi's thesis work (Thesis defended on December 9, 2020, unpublished results). These Tregs lymphocytes present in the inflammatory site have a particularly activated phenotype with a strong expression of immunosuppressive molecules such as CD39 and CTLA-4. These results suggest that the number and suppressive function of the Tregs are not altered in the pathology. Numerous studies have focused on the reasons for Tregs dysfunction in RA to understand the immune response boost, and are now focusing on the loss of sensitivity of conventional T cells. In parallel to this work on the immune functions of Tregs lymphocytes, the tissue repair functions of Tregs present in synovial fluid, or other functions regulating the physiology of the target tissue are still poorly studied. These studies on tissue resident memory Tregs are generally performed in experimental models in mice in order to specifically deplete populations of Tregs found in tissues. In this field, studies in humans are extremely rare and the pathology ofRA with possible access to synovial fluid offer a real opportunity to study cells at the site of inflammation. The thesis project that I propose is based on a better characterization of these Tregs present in the synovial fluid of patients and intends will answer several questions: - Is the presence of these Tregs in the inflammatory site due to a local activation and/or proliferation of Tregs in the synovial fluid? - What are the chemokine / receptor pairs involved in the accumulation of these cells in the synovial fluid? - Do these Tregs come from systemic Treg circulation, lymph node recruitment, resident Treg proliferation, and local conversion of conventional T cells to Tregs (pTregs)? - In synovial fluid, do Treg undergo specific metabolic adaptation, as is the case in other tissues such as tumors? - These Tregs may also be responsible for the recruitment of other cells involved in tissue repair functions such as M2 macrophages.