Apprentissage de modèles dynamiques des interactions entre le récepteur de l'immunité NLRP3, la réparation des dommages à l'ADN et l'horloge circadienne - optimisation des traitements du cancer du poumon

Learning dynamical models of interactions between NLRP3, DNA repair and the circadian clock - optimisation of treatments of lung cancer

• Auteur / Autrice : Clémence Metayer
• Direction : Annabelle Ballesta
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et Génome: Bioinformatique, Biostatistiques et Epidémiologie des systèmes complexes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Epidémiologie Génétique des Cancers
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)

Mots clés

Mots clés libres

Immunothérapie

Modélisation mathématique

Horloge circadienne

Nlrp3

Réparation de l'ADN

Apprentissage statistique

Circadian clock

Immunotherapy

DNA damage repair

Nlrp3

Mathematical modeling

Machine learning

Résumé

Le cancer du poumon est un enjeu de santé majeur, avec des forts taux d'incidence et de mortalité, liée à une absence de stratégies de traitement efficaces. En France, il est la première cause de mort par cancer, avec une survie à 5 ans de 17% (source FRM). Les traitements actuels reposent sur une combinaison de chirurgie, radiothérapie, chimiothérapies cytotoxiques induisant des lésions à l'ADN, et immunothérapies, visant à réactiver la réponse immunitaire contre la tumeur. Les bases moléculaires de cette maladie sont complexes et hétérogènes, rendant difficile la mise en place de traitements ciblés, mais offrant des perspectives de traitement personnalisé. Nous proposons ici une approche de Santé Numérique utilisant la modélisation dynamique des processus biologiques complexes de la maladie, et visant à développer des méthodologies d'apprentissage automatique des structures et des paramètres des modèles à partir de données multimodales. En effet, l'intégration dans les modèles physiologiques d'informations expérimentales de différents types, en particulier des données de grande échelle (omiques) nécessitant la mise au point d'algorithmes de réduction de dimension des données, est actuellement un défi central en santé numérique. Les modèles ainsi construits seront ensuite utilisés pour concevoir des populations de patients virtuels sur lesquels des algorithmes de machine learning pourront être appliqués, afin de pallier le manque de données cliniques à très grande échelle. Cette approche mathématique vise à comprendre la complexité des processus du cancer du poumon, et à proposer des solutions thérapeutiques personnalisées en optimisant les protocoles de radiothérapies, chimiothérapies, molécules ciblées et immunothérapies. Nous nous focaliserons sur trois systèmes qui sont dérégulés dans le cancer : le système immunitaire, la réparation des dommages à l'ADN (RDA) et le système circadien. Notre projet vise à caractériser les interactions entre le récepteur de l'immunité innée NLRP3, la réparation des dommages à l'ADN créés par les traitements et l'horloge circadienne qui émergent comme de nouveaux composants majeurs de la pathophysiologie du cancer du poumon. Les traitements étudiés seront la radiothérapie, les chimiothérapies, de possibles molécules ciblées prédites comme optimales par la modélisation, et l'action des lymphocytes T cytotoxiques ré-activés par l'immunothérapie.

Lung cancer is a major health issue, with high incidence and mortality rates, linked to a lack of effective treatment strategies. In France, it is the first cause of death by cancer, with a 5-year survival rate of 17% (source FRM). Current treatments are based on a combination of surgery, radiotherapy, cytotoxic chemotherapies inducing DNA damage, and immunotherapies, aimed at reactivating the immune response against the tumor. The molecular bases of this disease are complex and heterogeneous, making it difficult to implement targeted treatments, but offering opportunities for personalized treatment. We propose here a systems medicine approach using dynamical modeling of the complex biological processes of the disease and aiming to develop methodologies for automatic learning of the structures and the parameters of the models from multimodal data. Indeed, the integration in physiological models of experimental information of different types, in particular large-scale data (omics) requires the development of data dimension reduction algorithms and is currently a central challenge in digital healthcare. The models thus constructed will then be used to design populations of virtual patients on which machine learning algorithms can be applied, in order to compensate for the lack of large-scale clinical datasets. This mathematical approach aims to understand the complexity of lung cancer processes, and to propose personalized therapeutic solutions by optimizing radiotherapy, chemotherapy, targeted molecule and immunotherapy protocols. We will focus on three systems that are dysregulated in cancer: the immune system, DNA damage repair (RDA) and the circadian system. Our project aims to characterize the interactions between the innate immunity receptor NLRP3, the repair of DNA damage created by treatments and the circadian clock that are emerging as new major components of the pathophysiology of lung cancer. The treatments studied will be radiotherapy, chemotherapy, targeted molecules predicted as optimal by models, and the action of cytotoxic T lymphocytes re-activated by immunotherapy.