HDL thérapeutiques en situation d'inflammation aiguë et chronique : production, caractérisation et applications pré-cliniques

Therapeutic HDL in acute and chronic inflammation: production, characterization and pre-clinical applications

• Auteur / Autrice : Marie Laurine Apalama
• Direction : Olivier Meilhac
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Bio Med Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète, Athérothrombose et Thérapies Réunion Océan Indien

Mots clés

Mots clés libres

Nanoparticules

Infllammation

Avc

Nanoparticles

Inflammation

Stroke

Résumé

Les HDL (high-density lipoproteins) sont des nanoparticules composées de lipides et de protéines, chargées de transporter le cholestérol des tissus périphériques vers le foie où il est éliminé (d'où leur nom de « bon cholestérol »). Au-delà de cette fonction bien documentée dans les pathologies cardiovasculaires, les HDL ont des propriétés multiples : anti-oxydantes, anti-inflammatoires, anti- infectieuses et globalement endothélio-protectrices. Ces propriétés sont essentiellement portées par l'apolipoprotéine A1 (Apo A1, protéine majeure des HDL), ce qui a mené certaines entreprises pharmaceutiques à produire des nanoparticules d'apoA1 afin de les utiliser comme thérapies dans le cadre des maladies cardiovasculaires chez l'Homme. Les résultats décevants des études cliniques nous poussent à améliorer les propriétés protectrices de ces nanoparticules en les enrichissant avec des molécules antioxydantes et anti-inflammatoires, mais aussi en les utilisant dans d'autres situations cliniques plus aiguës comme l'ischémie-reperfusion cérébrale (accident vasculaire cérébral ischémique), ou bien au cours d'inflammation aiguë comme des infections bactériennes ou virales. Ce projet de thèse vise à poursuivre la synthèse d'apoA1 dans sa forme native ou modifiée (mutants gain de fonction), à produire des nanoparticules avec des phospholipides puis de les enrichir avec les molécules protectrices. Ces nanoparticules seront caractérisées par des techniques biochimiques (pureté, taille, stabilité) et leur fonctionnalité sera évaluée in vitro (culture cellulaire, expression génique et protéique). Enfin, elles seront testées dans des modèles précliniques (souris, poissons- zèbres) afin de valider leur potentiel thérapeutique.

HDL (high-density lipoproteins) are nanoparticles composed of lipids and proteins, responsible for transporting cholesterol from peripheral tissues to the liver where it is eliminated (hence their name ''good cholesterol''). Beyond this well-documented function in cardiovascular pathologies, HDL has multiple properties: anti-oxidant, anti-inflammatory, anti-infectious and overall endothelioprotective. These properties are essentially carried by apolipoprotein A1 (Apo A1, a major protein of HDL), which has led some pharmaceutical companies to produce apoA1 nanoparticles in order to use them as therapies for cardiovascular diseases in humans. The disappointing results of clinical studies lead us to improve the protective properties of these nanoparticles by enriching them with antioxidant and anti-inflammatory molecules, but also by using them in other more acute clinical situations such as cerebral ischemia-reperfusion (ischemic stroke), or during acute inflammation such as bacterial or viral infections. This thesis project aims to pursue the synthesis of apoA1 in its native or modified form (gain-of-function mutants), to produce nanoparticles with phospholipids and to enrich them with protective molecules. These nanoparticles will be characterized by biochemical techniques (purity, size, stability) and their functionality will be evaluated in vitro (cell culture, gene and protein expression). Finally, they will be tested in preclinical models (mice, zebrafish) to validate their therapeutic potential.