Développement d'une approche analytique pour l'identification de biomarqueurs épigénétiques pour la prédiction de la réponse à l'immunothérapie du cancer

Characterization and functional validation of epigenetic changes implicated in the response to cancer immunotherapy

• Auteur / Autrice : Cathy Nguyen
• Direction : Jörg Tost
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre National de Recherche en Génomique Humaine - DRF/JACOB
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université d'Évry Val d'Essonne

Mots clés

Mots clés libres

Immunothérapie

Cancer du sein

Épigénétique

Immunité antitumorale

Biologie moléculaire

Immuno-oncologie

Immunotherapy

Breast cancer

Epigenomics

Antitumoral immunity

Molecular biology

Immuno-oncology

Résumé

Le cancer du sein est la première cause mondiale de mortalité liée au cancer chez les femmes. Malgré l'existence de preuves précliniques convaincantes, seulement quelques patients ont pu bénéficier des traitements combinés, montrant qu'il existe une hétérogénéité moléculaire entre les patients et les tumeurs. Les objectifs de ce projet de thèse sont d'identifier et de valider les modifications fonctionnelles épigénétiques chez les cellules immunitaires dans le cancer pouvant potentiellement prédire la réponse au traitement des immunothérapies dans le cancer du sein. Dans un premier temps, les cellules immunitaires pertinentes au cancer du sein seront isolées du sang circulant ou de la tumeur (lymphocytes infiltrants) de patients inclus en essais cliniques, traités par immunothérapie et présentant différents types de réponse. Dans un second temps, ces cellules immunitaires vont être mises en culture à court terme et caractérisées à différentes échelles moléculaires (ARN, micro-ARN, accessibilité de la chromatine, modifications de la conformation des histones) afin d'identifier les modifications moléculaires pouvant corréler ou potentiellement prédire la réponse au traitement puis valider de manière fonctionnelle ces marqueurs épigénétiques. Enfin, le projet essayera d'étendre l'utilisation de ces marqueurs épigénétiques sur d'autres cancers traités par les immunothérapies comme le cancer du rein.

Breast Cancer is the first cause of cancer-related death in women worldwide. Despite solid pre-clinical evidence, only some patients benefit from administering drug combinations, an indication that patient and tumor molecular heterogeneity is still present in the current stratification. The objectives of this thesis project are to identify and functionally validate epigenetic changes in tumor-relevant immune cell populations correlating and potentially predicting treatment response in breast cancer patients in current cancer immunotherapy trials. First, tumor relevant immune cell populations will be isolated from circulating or tumor infiltrating lymphocytes from patients included in clinical trials for breast cancer treated with immunotherapy with a differing response. Secondly, these populations will be expanded by short term cell culture and characterize them at multiple molecular levels (RNA, miRNA, chromatin accessibility, histone modifications) to identify molecular changes correlating with and potentially predicting treatment response and then validate the functional relevance of the observed changes. Finally, the project will try extend to other cancer types treated with immunotherapy such as renal cancer.