Risques infectieux des nouvelles thérapies immunomodulatrices dans les maladies inflammatoires immunomédiées : une cohorte nationale utilisant les données du Système National des Données de Santé.

Infectious Risk of New Immunomodulatory Therapies in Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A National Cohort Using Data from The French National Health Data System

• Auteur / Autrice : Mounya Abboud
• Direction : Emilie Sbidian, Mahmoud Zureik
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 19/12/2025
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in Dermatology and Evaluation of therapeutics
• Jury : Président / Présidente : Lamiae Grimaldi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Sbidian, Anna Molto, Julien Bezin, Mahmoud Zureik, Julien Kirchgesner
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Molto, Julien Bezin

Mots clés

Mots clés libres

Maladies inflammatoires immunomédiées

Thérapies ciblées

Snds

Biologiques

Infections sévères

Immune-mediated inflammatory diseases

Targeted therapies

French National Health Data System

Biologics

Serious infections

Résumé

Contexte : Les maladies inflammatoires chroniques immunomédiées, telles que le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, les spondyloarthrites, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et la polyarthrite rhumatoïde, sont des affections chroniques responsables d’une morbidité importante et de coûts de santé élevés. La mise à disposition, au cours des deux dernières décennies, de biothérapies et de traitements ciblés synthétiques a profondément transformé leur prise en charge, tout en soulevant des préoccupations concernant le risque de survenu d’évènements infectieuses, en particulier les infections sévères nécessitant une hospitalisation ou les réactivations virales telles que le zona. Si certaines cohortes et registres spécifiques ont apporté des réponses partielles sur l’une ou l’autre maladies, les données exhaustives, contemporaines et couvrant l’ensemble des maladies inflammatoires chroniques immunomédiées et des traitements disponibles restent limitées. Cette thèse visait à : (1) décrire, au niveau national, les caractéristiques, comorbidités et trajectoires thérapeutiques des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques immunomédiées initiant un traitement ciblé; (2) développer et valider un modèle prédictif du risque d’infections sévères chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde initiant un traitement ciblé; et (3) évaluer le risque de zona selon les classes thérapeutiques et les différentes maladies, afin d’éclairer les stratégies de prévention. Méthodes : Trois études complémentaires ont été menées à partir du Système National des Données de Santé (SNDS), qui couvre la quasi-totalité de la population française. La première étude a constitué une cohorte nationale de patients initiant un traitement ciblé entre 2010 et 2023 et a décrit leurs caractéristiques démographiques, comorbidités et séquences thérapeutiques. La deuxième a développé un modèle de Cox pénalisé (LASSO) pour prédire le risque d’infections sévères dans la polyarthrite rhumatoïde, validé par bootstrap et sur une cohorte indépendante. La troisième a utilisé une pondération par l’inverse du score de propension multinomial (IPTW) pour comparer le risque de zona entre classes thérapeutiques. Résultats : La cohorte nationale comprenait plus de 377,000 patients atteints de maladies inflammatoires chroniques immunomédiées, révélant des différences de stratégies thérapeutiques. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (~ 98,000), le modèle prédictif a atteint un C-index de ~0,71 sur les cohortes de développement et de validation, avec une bonne calibration jusqu’à 24 mois. L’âge, l’exposition aux corticoïdes, les antécédents d’infection et plusieurs comorbidités (diabète, pathologies pulmonaires, cancers, malnutrition) constituaient des facteurs de risque majeurs. Dans l’analyse du zona portant sur plus de 350,000 patients, les risques variaient selon les classes : les inhibiteurs de JAK et les anti-CD20 étaient associés aux risques les plus élevés (HR > 2 par rapport aux anti-TNF), tandis que les inhibiteurs de l’intégrine α4β7 (rectocolite hémorragique) et les inhibiteurs d’IL-12/23 ou d’IL-23 étaient associés à un risque réduit. Conclusions : Cette thèse constitue l’une des évaluations les plus exhaustives, à l’échelle nationale, des risques infectieux associés aux thérapies ciblées dans les maladies inflammatoires chroniques immunomédiées. Elle combine épidémiologie descriptive, modélisation prédictive et analyses comparatives pour produire des résultats directement utiles à la pratique clinique. Les résultats mettent en évidence les principaux facteurs liés aux patients et aux traitements associés au risque d’infection, soutiennent la vaccination systématique contre le zona chez les patients à haut risque et montrent le potentiel des données de santé nationales pour la recherche pharmaco-épidémiologique.

Background: Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs), including psoriasis, psoriatic arthritis, spondyloarthritis, inflammatory bowel diseases, and rheumatoid arthritis, are chronic conditions associated with substantial morbidity and healthcare costs. Over the past two decades, targeted therapies have transformed treatment, but their immunosuppressive properties have raised important concerns regarding infectious complications, serious infections requiring hospitalization, as well as viral reactivations such as herpes zoster. While disease-specific registries and trials have provided partial insights, comprehensive nationwide data covering all major IMIDs and contemporary therapies remain scarce. This thesis aimed to (1) describe at the national level the characteristics, comorbidities, and therapeutic trajectories of IMID patients initiating targeted therapies; (2) develop and validate a predictive model for the risk of serious infections in rheumatoid arthritis patients starting targeted therapies; and (3) assess the risk of herpes zoster across IMIDs and drug classes, in order to inform preventive strategies. Methods: We conducted three complementary studies using the French National Health Data System (SNDS), which provides exhaustive, longitudinal healthcare data on nearly the entire French population. In the first study, we constructed a national cohort of IMID patients initiating targeted therapies between 2010 and 2023 and described their demographics, comorbidities, and treatment sequences. In the second study, we developed a Cox-based prediction model for serious infections in rheumatoid arthritis, with variable selection by LASSO, and validated it through bootstrap resampling and an independent validation cohort. In the third study, we applied inverse probability of treatment weighting (IPTW) to compare herpes zoster risk across targeted therapies within each IMID. Results: The national cohort included over 377,000 patients with immune-mediated inflammatory diseases, showing differences in treatment strategies across diseases. In rheumatoid arthritis, the prediction model was developed in approximately 98,000 patients and achieved a C-index of 0.71 in both derivation and validation cohorts, with good calibration up to 24 months. Major predictors included age, corticosteroid exposure, prior infection, and comorbidities such as diabetes, pulmonary disease, cancer, and malnutrition. The model was translated into the RAISE online tool to facilitate individualized risk assessment. In the herpes zoster analysis of >350,000 patients, risks varied substantially by therapy: JAK inhibitors and CD20 inhibitors were associated with the highest risks (2-3-fold higher than TNFi), while integrin α4β7 inhibitors in ulcerative colitis and IL-12/23 or IL-23 inhibitors in psoriasis were associated with lower risks. Conclusions: This thesis provides a comprehensive nationwide assessment of infectious risks in IMID patients treated with targeted therapies. It combines descriptive epidemiology, predictive modeling, and comparative risk analyses to generate actionable evidence. The findings highlight key patient- and treatment-related factors associated with infection risk, support the systematic use of recombinant zoster vaccination in high-risk groups, and demonstrate the potential of national health data for pharmaco-epidemiological research.