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AI-cube : équilibre entre inflammation, allo-immunité et immunosuppression

par Maïssane Landry

Projet de thèse en Virologie - Microbiologie - Immunologie

Sous la direction de Laurence Chaperot.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec IAB : Epigenetics, Environment, Cell Plasticity, Cancer (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309) (laboratoire) depuis le 01-11-2022 .


  • Résumé

    En transplantation rénale, les traitements immunosuppresseurs agissent principalement sur les lymphocytes T, et permettent de limiter la réponse allo-immune. Les inhibiteurs de calcineurine et le belatacept sont les plus fréquemment utilisés. Les inhibiteurs de la calcineurine (CNI) sont largement utilisés dans ce contexte, avec un ajustement de leur dose sur la base de leur suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin). Cependant ce suivi ne permet pas de caractériser précisément le degré d'immunosuppression réel : pour une concentration donnée de tacrolimus, certains patients pourront présenter des signes cliniques de sur- ou sous-immunosuppression. Le belatacept, inhibiteur de la costimulation, implique le même dilemme de balance entre sur et sous-immunosuppression. Cette balance pourrait être mieux comprise en étudiant les effets des immunosuppresseurs sur les lymphocytes T, c'est à dire en étudiant la pharmacodynamie des immunosuppresseurs. Cependant, l'activation des lymphocytes T repose sur l'alerte donnée par les cellules dendritiques. Le phénotype et la fonctionnalité des différents sous-types de cellules dendritiques conditionnent la réponse allo-immune. Enfin, l'état inflammatoire d'un patient conditionne l'activation et la réponse lymphocytaires, la réponse des cellules dendritiques et le métabolisme des Page 2 sur AOR Année : 2022 Fiche projet immunosuppresseurs. Il existe ainsi un système complexe d'interactions entre allo- immunité, inflammation et immunosuppression. L'étude AI-cube vise à mieux caractériser l'équilibre complexe entre réponse Allo- Immune, Inflammation et Immunosuppression. L'objectif principal est la description des phénotypes et fonctions immunitaires au décours d'un événement inflammatoire chez le patient transplanté rénal. Dans ce projet, nous évaluerons le phénotype et la réponse fonctionnelle des lymphocytes T, B et NK, ainsi que des cellules dendritiques, chez 20 patients transplantés rénaux présentant un événement rénal aigu requérant une biopsie du greffon rénal. Ces 20 patients seront suivis prospectivement sur une période de 3 mois à partir de l'événement aigu (à J0, J7, M1 et M3). Les patients seront stratifiés par traitement immunosuppresseur : nous inclurons 10 patients traités par tacrolimus et 10 patients traités par belatacept. Une cohorte contrôle de 10 patients sera associée, stratifiée de la même façon (5 patients traités par tacrolimus, 5 patients traités par belatacept). Les phénotypes seront caractérisés par cytométrie en flux. Les réponses fonctionnelles seront évaluées par cytométrie en flux avec marquage intracellulaire (cellules dendritiques) et par ELISpot (cellules T). Les paramètres pharmacocinétiques (concentration résiduelle ou circulante) seront évalués en parallèle. L'inflammation systémique sera caractérisée par les marqueurs sériques du syndrome inflammatoire biologique (CRP, interleukine-6). Cet immunomonitoring longitudinal donnera une description de la réaction immunologique dans les suites d'un événement inflammatoire. Cela permettra de mieux définir l'état immunologique d'un patient (dépendant du traitement immunosuppresseur), en relation avec son état inflammatoire, pour guider au mieux la prescription de l'immunosuppression en limitant les effets secondaires des sur- ou sous-dosages d'immunosuppresseurs.

  • Titre traduit

    AI-cube: Allo-Immunity, Inflammation and Immunosuppression


  • Résumé

    In kidney transplantation, immunosuppressive drugs act mainly on T lymphocytes and limit the allo-immune response. Calcineurin inhibitors (tacrolimus) and belatacept are the two main drugs used in kidney transplantation. Calcineurin inhibitors are broadly used, with a dose adjustment based on therapeutic drug monitoring ([TDM], blood trough levels). However, this monitoring does not give an exact characterization of the achieved immunosuppressive level: for a given tacrolimus trough concentration, some patients will experience over-immunosuppression (e.g., infection) or under-immunosuppression (e.g., rejection). Treatment with belatacept, a costimulation inhibitor, does not benefit from TDM but this balance between over- and under-immunosuppression remains a challenging clinical balance. This balance could benefit from the study of the impact of immunosuppressive drugs on T lymphocytes. In other words, a pharmacodynamic marker for immunosuppressive drugs would help clinicians guide the immunosuppressive treatment. However, T lymphocytes activation is based on an alert signal. This alert signal is largely given by dendritiic cells (DC). The phenotypes and functions of the various DC subtypes influence the allo-immune response. In the AI-cube study, we will characterize this complex balance between allo-immunity, Page 3 sur AOR Année : 2022 Fiche projet inflammation, and immunosuppression. The primary objective is the description of immune phenotypes and functions, at the time of and following an inflammatory event, in kidney transplant recipients. This project will provide a longitudinal description of dendritic cells, T, B and NK lymphocytes in 20 kidney transplant recipients undergoing an acute renal event that require a kidney allograft biopsy. These 20 patients will be monitored prospectively over the first 3 months post-biopsy (on day 0, day 7, month 1, month 3). Patients will be stratified by immunosuppressive treatment: we will include 10 patients treated by tacrolimus and 10 patients treated by belatacept. A control cohort will be included along these 20 patients, stratified by immunosuppressive treatment as well (5 patients treated by tacrolimus, 5 patients treated by belatacept). Phenotypes will be characterized by flow cytometry. Functional responses will be assessed by flow cytometry (for dendritic cells) and by Elispot (for T cells). Pharmacokinetic parameters (trough concentrations and circulating concentrations) will be assessed alongside. Systemic inflammation will be evaluated by CRP and Interleukin-6 measurements. This longitudinal monitoring will give a description of the immune response following an inflammatory event (such as kidney transplant rejection). This will allow a better definition of a patient's immune state (depending on the immunosuppressive treatment), according to the patient's inflammatory state, to guide immunosuppressive prescription and limit side- effects of under- or over-immunosuppression.