Thèse en cours

AI-cube : équilibre entre inflammation, allo-immunité et immunosuppression
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Auteur / Autrice : Maïssane Landry
Direction : Laurence Chaperot
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Virologie - Microbiologie - Immunologie
Date : Inscription en doctorat le 01/11/2022
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IAB : Epigenetics, Environment, Cell Plasticity, Cancer (UGA / Inserm U1209 / CNRS UMR 5309)

Résumé

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En transplantation rénale, les traitements immunosuppresseurs agissent principalement sur les lymphocytes T, et permettent de limiter la réponse allo-immune. Les inhibiteurs de calcineurine et le belatacept sont les plus fréquemment utilisés. Les inhibiteurs de la calcineurine (CNI) sont largement utilisés dans ce contexte, avec un ajustement de leur dose sur la base de leur suivi thérapeutique pharmacologique (dosage sanguin). Cependant ce suivi ne permet pas de caractériser précisément le degré d'immunosuppression réel : pour une concentration donnée de tacrolimus, certains patients pourront présenter des signes cliniques de sur- ou sous-immunosuppression. Le belatacept, inhibiteur de la costimulation, implique le même dilemme de balance entre sur et sous-immunosuppression. Cette balance pourrait être mieux comprise en étudiant les effets des immunosuppresseurs sur les lymphocytes T, c'est à dire en étudiant la pharmacodynamie des immunosuppresseurs. Cependant, l'activation des lymphocytes T repose sur l'alerte donnée par les cellules dendritiques. Le phénotype et la fonctionnalité des différents sous-types de cellules dendritiques conditionnent la réponse allo-immune. Enfin, l'état inflammatoire d'un patient conditionne l'activation et la réponse lymphocytaires, la réponse des cellules dendritiques et le métabolisme des Page 2 sur AOR Année : 2022 Fiche projet immunosuppresseurs. Il existe ainsi un système complexe d'interactions entre allo- immunité, inflammation et immunosuppression. L'étude AI-cube vise à mieux caractériser l'équilibre complexe entre réponse Allo- Immune, Inflammation et Immunosuppression. L'objectif principal est la description des phénotypes et fonctions immunitaires au décours d'un événement inflammatoire chez le patient transplanté rénal. Dans ce projet, nous évaluerons le phénotype et la réponse fonctionnelle des lymphocytes T, B et NK, ainsi que des cellules dendritiques, chez 20 patients transplantés rénaux présentant un événement rénal aigu requérant une biopsie du greffon rénal. Ces 20 patients seront suivis prospectivement sur une période de 3 mois à partir de l'événement aigu (à J0, J7, M1 et M3). Les patients seront stratifiés par traitement immunosuppresseur : nous inclurons 10 patients traités par tacrolimus et 10 patients traités par belatacept. Une cohorte contrôle de 10 patients sera associée, stratifiée de la même façon (5 patients traités par tacrolimus, 5 patients traités par belatacept). Les phénotypes seront caractérisés par cytométrie en flux. Les réponses fonctionnelles seront évaluées par cytométrie en flux avec marquage intracellulaire (cellules dendritiques) et par ELISpot (cellules T). Les paramètres pharmacocinétiques (concentration résiduelle ou circulante) seront évalués en parallèle. L'inflammation systémique sera caractérisée par les marqueurs sériques du syndrome inflammatoire biologique (CRP, interleukine-6). Cet immunomonitoring longitudinal donnera une description de la réaction immunologique dans les suites d'un événement inflammatoire. Cela permettra de mieux définir l'état immunologique d'un patient (dépendant du traitement immunosuppresseur), en relation avec son état inflammatoire, pour guider au mieux la prescription de l'immunosuppression en limitant les effets secondaires des sur- ou sous-dosages d'immunosuppresseurs.